Metabolic manifestations of Parkinson’s disease in cell models derived from induced pluripotent stem cells

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Induced pluripotent stem cell (iPSC)-based models represent an innovative approach to studying the pathogenesis of inherited Parkinson’s disease (PD) at molecular and cellular levels. The ability to derive neurons, astrocytes, and microglia carrying SNCA gene mutations from iPSCs significantly advances our understanding of key metabolic disturbances in PD. Each specific type of SNCA gene mutation (A53T, A30P, triplications, duplications, etc.) exhibits individual effects on functional and biochemical characteristics of differentiated cells. These differences involve synaptogenesis, extramitochondrial oxygen consumption, and protein metabolism. The diversity of effects makes critical the selection of strictly defined iPSC lines depending on research objectives. The aim of this review is to examine metabolic features of brain cells derived from iPSCs with inherited PD associated with SNCA mutations, as well as the potential of using iPSCs to develop personalized in vitro models for understanding disease mechanisms. This approach will facilitate identification of new therapeutic targets and refinement of existing technologies for diagnosis and targeted therapy.

Full Text

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой сложное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся потерей дофаминергических нейронов в чёрной субстанции, что приводит к снижению уровня дофамина, разнообразным двигательным и немоторным симптомам. Заболевание характеризуется наличием агрегатов телец Леви, состоящих из аберрантного α-синуклеина. Несмотря на то что БП была впервые описана более 200 лет назад, наше понимание биологической основы заболевания остаётся фрагментарным и недостаточно глубоким. Существуют гипотезы, связывающие развитие БП с окислительным стрессом, митохондриальной дисфункцией, воспалительным процессом, нарушениями в системах белкового обмена и др. [1]. Однако ни одна из этих теорий не может в полной мере объяснить все аспекты заболевания, что подчёркивает необходимость комплексного подхода к его изучению.

В последние десятилетия был достигнут значительный прогресс в диагностике и лечении нейродегенеративного расстройства, однако многие ключевые механизмы, лежащие в основе его развития, остаются неясными. Генетические исследования, приведшие к идентификации генов, ассоциированных с БП, включая SNCA, PRKN, PINK1, GBA и LRRK2, сыграли ключевую роль в раскрытии патогенеза БП [2]. Степень влияния факторов окружающей среды, изменения образа жизни, старения на проявление заболевания у носителей данных мутаций остаётся предметом активных исследований [3].

Современные исследования стремятся разработать модели, которые бы максимально точно отражали патофизиологические процессы, происходящие при БП: моделирование in silico, клеточные технологии in vitro (в том числе клетки человека), экспериментальные организмы in vivo, при этом каждая система имеет свои преимущества и недостатки [4]. Вскоре после революционного открытия, что соматические клетки взрослого человека могут быть перепрограммированы в эмбриональное состояние посредством экспрессии определённого набора плюрипотентных транскрипционных факторов [5], моделирование заболеваний человека вышло на качественно новый уровень. Данная технология позволила использовать различные клетки пациента, включая фибробласты кожи, мононуклеарные клетки периферической крови, эпителиальные клетки, выделенные из мочи, для получения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). ИПСК представляют собой практически неограниченный источник человеческих клеток, сохраняющий индивидуальный генетический профиль донора, обладают способностью к направленной химической и/или транскрипционной дифференцировке в специфические типы клеток. Это открывает уникальные возможности для изучения молекулярных и клеточных механизмов патогенеза в условиях, максимально приближенных к физиологическим. В отличие от традиционных моделей, основанных на клеточных линиях, ИПСК сохраняют эндогенные механизмы, что делает их более репрезентативными для изучения сложных наследственных и молекулярных аспектов БП [6]. Кроме того, ИПСК и клетки, дифференцированные из них, являются ключевыми инструментами для моделирования биологических процессов, в клетках и тканях, которые трудно получить от живых доноров, в частности клетки нейроваскулярной единицы (НВЕ) головного мозга и гематоэнцефалического барьера.

В большинстве исследований БП преимущественное внимание уделяется использованию ИПСК, дифференцированных в нейроны дофаминергической природы, поскольку утрата именно этих клеток лежит в основе моторной симптоматики заболевания. Единичные работы посвящены изучению других типов клеток (астроциты, олигодендроциты, микроглия и др.).

Целью обзора является изучение метаболических особенностей клеток головного мозга, полученных из ИПСК с генетической формой БП, ассоциированной с мутациями в гене SNCA, а также потенциала использования ИПСК для разработки персонализированных моделей in vitro для понимания механизмов заболевания, что будет способствовать выявлению новых мишеней и усовершенствованию существующих подходов для диагностики и таргетной терапии.

Современные клеточно-молекулярные гипотезы патогенеза болезни Паркинсона

Современная концепция патогенеза БП рассматривает её не как единое заболевание, а как совокупность патологических процессов, характеризующихся индивидуальным сочетанием генетических факторов, факторов окружающей среды и сопутствующих расстройств [1]. Вклад каждого процесса у пациентов различается в зависимости от их предрасположенности к развитию заболевания. Существует несколько клеточно-молекулярных гипотез, описывающих развитие БП, гипотеза о роли мутаций генов SNCA, PRKN, PINK1, GBA и LRRK2, ассоциированных с БП, как предрасполагающих факторов риска. Биаллельные мутации в генах PRKN и PINK1 обладают полной пенетрантностью. Мутации в генах GBA и LRRK2 могут повышать индивидуальный риск и не связаны с полной пенетрантностью. Независимо от генетической предрасположенности, важнейшими процессами, способствующими патогенезу БП, являются дисфункция митохондрий и накопление патологического α-синуклеина [7].

Теория митохондриального повреждения связана с многообразными клеточно-молекулярными механизмами и нарушением биоэнергетики. Митохондриальная дисфункция вызывает гибель нейронов чёрной субстанции, способствует окислительному стрессу, повреждению мембран, белков, ДНК, усилению митофагии, истощению ресурсов аутофагии. Повышенная продукция активных форм кислорода (АФК) нарушает работу лизосомальной и протеасомной систем, стимулирует агрегацию аберрантного α-синуклеина [8]. Повреждённые митохондрии высвобождают митохондриальную ДНК, усиливающую выработку провоспалительных цитокинов и активацию цитотоксичных Т-клеток, таким образом соединяя процессы нейродегенерации и нейровоспаления. Под воздействием патогенных стимулов (травма, инфекция, старение, фибриллы α-синуклеина, митохондриальная дисфункция) клетки глии (астроциты и микроглия) переходят из физиологического в реактивное состояние, секретируя провоспалительные цитокины, активируя систему комплемента. Хроническая активация приводит к нарушению проницаемости гематоэнцефалического барьера, инфильтрации периферических иммунных клеток, что увеличивает локальную выработку медиаторов воспаления и усиливает окислительный стресс [9].

Гипотеза о роли патологического α-синуклеина в патогенезе БП основана на том, что аберрантные белковые структуры формируют токсичные фибриллярные комплексы — тельца Леви, способные распространяться между нейронами и вызывать их дегенерацию. Агрегация α-синуклеина может быть результатом избыточной продукции эндогенного α-синуклеина, в частности при мутации SNCA, что может подавлять эффективные пути клиренса белка, который, в свою очередь, может быть нарушен из-за мутаций в гене GBA. Агрегаты α-синуклеина нарушают целостность мембран, повышают уровень внутриклеточного кальция, усиливая стресс. Снижается эффективность протеасомной деградации и лизосомального клиренса, происходит накопление окисленных и агрегированных белков, образование АФК, усугубление повреждения клетки [10–12]. Показано также, что шапероны, такие как GroEL, способствуют амилоидной трансформации α-синуклеина, что связывает микробиоту с патогенезом нейродегенеративных заболеваний [13].

Таким образом, точный механизм утраты дофаминергических нейронов при БП остаётся предметом активных исследований и обсуждений в научном сообществе. Существующие гипотезы (токсичности α-синуклеина, воспаления, митохондриальной дисфункции, генетической предрасположенности) описывают различные критические звенья в патогенезе деградации нейрональных клеток. Однако каждое из этих направлений подчёркивает сложность и многофакторность процесса, в котором взаимодействие между различными патофизиологическими механизмами создаёт взаимосвязанную сеть, способствующую прогрессированию заболевания.

Метаболическая пластичность клеток НВЕ головного мозга

Метаболическая пластичность клеток НВЕ головного мозга представляет собой способность различных клеточных компонентов адаптировать свои метаболические пути в ответ на изменение микроокружения и функциональные потребности. НВЕ является сложной многоклеточной структурой мозга, состоящей из нейронов, астроцитов, цереброваскулярных эндотелиоцитов, перицитов, микроглии [14]. Известно, что 25% энергозатрат организма приходится на мозг. В клетках НВЕ непрерывно происходит активация гликолитических процессов, доминирующих в астроцитах, реактивной микроглии, зрелых олигодендроцитах, а также окислительного фосфорилирования, преобладающего в зрелых нейронах, покоящейся микроглии, эндотелиальных клетках церебральных сосудов и клетках-предшественниках олигодендроглии [15].

Регуляция энергетического обмена и метаболических потребностей происходит за счёт межклеточных взаимодействий. Лактат является важным источником энергии для нейронов, синтезируется в астроцитах из глюкозы и переносится в нейроны посредством монокарбоксилатных транспортёров. После поступления в нейроны лактат окисляется в митохондриях, обеспечивая энергетические потребности клеток [16]. Зрелые нейроны в основном используют митохондриальный метаболизм для обеспечения синаптической активности, обладают способностью транспортировать митохондрии вдоль дендритов к перисинаптическим областям [17]. В активированных нейронах возрастает зависимость от лактата эндогенного нейронального и астроцитарного происхождения, который становится важным энергетическим субстратом, особенно при сложных когнитивных задачах [18]. Метаболизм глутамата строго регулируется через глутаматглутаминовый цикл с участием астроцитов. Глутамат и оксалоацетат регулируют митохондриальные процессы, влияя на образование АФК [19].

Астроциты синтезируют и используют жирные кислоты для поддержки нейронов и защиты своих митохондрий от окислительного стресса [20]. Астроциты обладают ферментами глутаминолиза, способны синтезировать глутамин из глутамата и участвуют в цикле «глутамат– глутамин», важном для нейрональной активности [21], имеют высокую активность пентозофосфатного пути для выработки НАДФH и поддержания антиоксидантной защиты [22]. Кроме того, астроциты играют важную роль в регуляции местного кровообращения, обеспечивая быструю реакцию на потребности нейронов путём выделения вазоактивных метаболитов [23–25].

При стимуляции и поляризации микроглия переключается с митохондриального окислительного фосфорилирования на гликолиз, что связано с лактат-индуцированным лактилированием гистонов и эпигенетическими изменениями, ассоциированными с провоспалительным фенотипом [26]. Микроглия активно метаболизирует жирные кислоты через бета-окисление, что важно для пластичности мозга и памяти [27]. При дефиците глюкозы микроглия использует глутаминолиз для генерации метаболитов цикла трикарбоновых кислот и энергии, что поддерживает её метаболическую гибкость для миграции и патрулирования [28]. Провоспалительные факторы — интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли-α, продуцируемые активированной микроглией, переводят астроциты в активный фенотип, усиливая процесс воспаления. Тесное взаимодействие глиальных клеток в составе НВЕ способствует поддержанию иммунитета, поддерживая функции ЦНС [29, 30].

Метаболизм клеток НВЕ значительно зависит от локального микроокружения, активации различных типов клеток, что приводит к метаболическому перепрограммированию и изменению вклада отдельных метаболических путей в производство энергии и синтез биомолекул и играет ключевую роль в регуляции пластичности мозга [24]. Мутации, ассоциированные с БП, приводят к дисфункции энергетического обмена и митохондрий, снижая эффективность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ. Кроме того, они нарушают межклеточные взаимодействия, транспорт метаболитов, экспрессию и функцию соответствующих переносчиков, что может сопровождаться сосудистыми изменениями и другими патофизиологическими процессами. Актуальным является изучение метаболических особенностей клеток НВЕ, полученных из ИПСК с мутацией в гене SNCA.

Метаболические характеристики клеток НВЕ, полученных из ИПСК с мутацией SNCA

Ген SNCA является первым идентифицированным геном, ассоциированным с семейной формой БП, кодирует белок α-синуклеин, который представляет собой один из ключевых маркеров заболевания [31, 32]. К патологическим вариантам SNCA относятся точечные мутации A53T, A30P, E64K, H50Q, G51D и A53E, а также структурные варианты, такие как дупликация и трипликация гена [33]. Наличие мутаций или репликация SNCA приводят к конформационным изменениям белка α-синуклеина либо к повышенной экспрессии белка, что способствует развитию БП. Связь однонуклеотидной замены A53T в данном гене с БП была впервые обнаружена M.H. Polymeropoulos и соавт. [32]. Далее были изучены другие замены (A30P, E46K, G51D, A53E) [34–36] и гены с 2 копиями SNCA [37,  38], 3 копиями SNCA [39] или 4 копиями SNCA [40]. Трипликация SNCA была впервые выявлена в 2003 г. в американской семье с наследственной формой БП [39]. Впоследствии были получены ИПСК с трипликацией SNCA и дифференцированные дофаминергические нейроны среднего мозга, которые воспроизводили фенотип накопления α-синуклеина [41]. Некоторые из описанных ниже метаболических изменений в клетках головного мозга, полученных из ИПСК с мутациями SNCA, непосредственно способствуют развитию нейродегенерации. В то же время ряд наблюдаемых эффектов может носить компенсаторный характер, отражая возможности клетки адаптироваться к стрессу и токсичному действию аберрантного белка и его агрегатов.

Морфофункциональные особенности клеток

В кортикальных нейронах, полученных из ИПСК с мутацией SNCA A53T, наблюдается значительное укорочение нейритов — длина их на 30% меньше по сравнению с контролем, что свидетельствует о сниженной способности к нормальному росту и развитию [42]. Данные морфологические изменения отражают нарушения внутриклеточного транспорта и организации цитоскелета, что подтверждается изменением экспрессии генов [43]. У дофаминергических нейронов, полученных из ИПСК с гетерозиготной дупликацией 2–7 экзонов гена SNCA, выявлена вакуолизация цитоплазмы, представленная аутофаголизосомами разной плотности, локализованными в перинуклеарной зоне и отростках. Внутри вакуолей обнаружены фрагменты митохондрий, в утолщениях аксонов — массивные аутофагические включения, нарушающие параллельный ход микротрубочек [44]. При индуцированном липополисахаридами стимулировании животных с трансплантированной ИПСК микроглией наблюдалось увеличение количества амебоидных клеток, в сравнении со здоровым контролем [45].

Транскриптомный анализ дофаминергических нейронов с мутацией SNCA A53T выявил повышение экспрессии генов, ответственных за модификацию гистонов и организацию хроматина, семейства ингибиторов дифференцировки ID (ID1–ID4), которые предположительно связаны с регуляцией дофаминергического сигналинга [43]. При трипликации SNCA наблюдается снижение экспрессии ключевых генов: δ-подобного гомолога 1 (DLK1); субъединицы 2 рецептора γ-аминомасляной кислоты типа B (GABABR2); белка, связанного с ядерным рецептором 1 (NURR1); G-белок-связанных калиевых каналов внутреннего выпрямления (GIRK-2); тирозингидроксилазы (TH), что указывает на нарушение дифференцировки клеток [46]. В кортикальных нейронах с мутацией SNCA A53T отмечается увеличение числа клеток с активированной каспазой 3/7, что свидетельствует об усилении апоптоза [42].

Молекулярный анализ выявил активацию сигнальных путей ERK1/2 и JNK, которые играют ключевую роль в регуляции клеточной гибели [42]. Таким образом, укорочение нейритов, вакуолизация цитоплазмы с дезорганизацией микротрубочек, повышение экспрессии каспаз-3/7 и ERK1/2-JNK сигналинга представляют собой прямые патологические сдвиги, ведущие к функциональной недостаточности нейронов и активации апоптотических каскадов. Провоспалительная реакция микроглии дополнительно потенцирует нейровоспаление и повреждение клеток. Образование аутофаголизосом служит компенсаторным механизмом удаления дефектных органелл и белков.

Одним из важных аспектов патологии является нарушение синаптогенеза. В нейронах с мутацией SNCA A53T выявлены значительные изменения в экспрессии генов, ответственных за пре- и постсинаптические процессы. В частности, наблюдается нарушенная регуляция пресинаптических белков: синаптофизина 3 (SYN3), синаптического везикулярного белка 2C (SV2C), рафилина 3A (RPH3A), бета-белка, содержащего двойной C2-подобный домен (DOC2B). На постсинаптическом уровне снижена экспрессия белков SLITRK1, SLITRK2, SLITRK4, которые регулируют морфогенез дендритных шипиков и синаптическую пластичность; DLG-ассоциированного белка 2; GRIN2D и GRIP2, участвующих в возбуждающей синаптической передаче [47]. Это свидетельствует о нарушениях в формировании и созревании синапсов. Снижение транскрипции генов семейства кадгеринов (CDH13 и CDH15) указывает на дефекты в межклеточной адгезии [47]. Показано значительное снижение экспрессии кальций-связывающих и кальций-ассоциированных белков (RCN3, HPCA, CCBE1, CACNA2D4, CACNA1D), важных для передачи сигнала и регуляции высвобождения нейромедиаторов, а также некоторых рецепторов и ионных каналов, непосредственно вовлечённых в синаптическую передачу. В частности, нарушение экспрессии FABP7 и ABLIM3 указывает на проблемы с аксональным направлением роста [47]. Одновременно пониженная транскрипция пре- и постсинаптических белков наряду с кадгеринами CDH13/15 вызывает нарушение морфогенеза и зрелости синапсов, ухудшает межклеточную адгезию и правильное направление роста аксонов. Снижение экспрессии GRIN2D ограничивает кальций-зависимую эксайтотоксичность, однако, по-видимому, не компенсирует полностью функциональные дефициты.

Изменение белкового гомеостаза

В физиологических условиях α-синуклеин преимущественно локализован в пресинаптических терминалях и регулирует цикл синаптических везикул путём поддержания резервного пула, взаимодействуя с белками SNARE- комплекса (VAMP2, синтаксин, SNAP-25) и содействуя полному экзоцитозу нейромедиаторов. Дополнительно в дофаминергических нейронах он модулирует активность тирозингидроксилазы, контролируя синтез, хранение и метаболизм дофамина. Современные исследования подтверждают участие α-синуклеина в SNARE-зависимом высвобождении постсинаптических эндоканнабиноидов, расширяя представление о его функциях [48].

Дифференцированные нейроны с 3, 4 копиями гена SNCA и с мутацией A53T накапливают большее количество α-синуклеина [49–51]. Одновременно наблюдается снижение экспрессии гена SNCG, кодирующего γ-синуклеин, что может отражать компенсаторный механизм клеток на избыток α-синуклеина. Экспрессия гена β-синуклеина SNCB при этом остаётся стабильной. Известно, что β-синуклеин дикого типа оказывает защитное действие, подавляя агрегацию α-синуклеина [41]. В астроцитах с мутациями SNCA (A30P, A53T, дупликация, трипликация) также обнаруживается накопление α-синуклеина. Количество агрегатов α-синуклеина наиболее высоко в астроцитах с точечными мутациями A30P и A53T, трипликацией SNCA, при этом их концентрация ниже, чем в нейронах с трипликацией [52]. Эти данные коррелируют с клинической картиной, более раннее начало и выраженная тяжесть заболевания связаны с мутацией A53T и трипликацией SNCA, что ассоциировано с увеличением количества маркеров клеточной гибели в клетках [39].

Избыток α-синуклеина в нейронах с трипликацией SNCA вызывает выраженный стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР), который запускает клеточную реакцию — отклик неструктурированных белков (unfolded protein response, UPR) в ответ на накопление развёрнутых или неправильно свёрнутых белков [53, 54]. Среди 3 основных сенсоров стресса в системе ответа на UPR — PERK, ATF6 и IRE1α — наиболее чувствительным к накоплению α-синуклеина является транскрипционный фактор IRE1α. Его активация приводит к усиленному сплайсингу мРНК XBP1, образованию активной изоформы XBP1(S), которая транслоцируется в ядро и повышает экспрессию генов, поддерживающих гомеостаз ЭПР, одновременно инициируя апоптоз через факторы CHOP и BIM. При этом наблюдается снижение уровня антиапоптотического белка BCL-2 [53]. Однако в некоторых исследованиях отмечается недостаточная активация UPR при накоплении неправильно свёрнутых белков и фрагментация ЭПР в нейронах с трипликацией SNCA, что свидетельствует о дисфункции системы контроля качества белков [55]. При моделировании стресса ЭПР в нейронах с мутацией SNCA наблюдается активация экспрессии генов, ответственных за убиквитин-протеасомную деградацию (UBB, UBC, RNF187, UCHL1, PSMC4, PSMB1), связанных с ответом на стресс теплового шока (DNAJC4, DNAJB9, HSPA5, PARK7) и ЭПР-стресс (PDIA4, DDIT3). Одновременно отмечается снижение экспрессии генов, вовлечённых в синаптический везикулярный транспорт (PCLO, RAB3B, RAB3C, ITSN1), аксональный транспорт (KIF2A, KIF1B, KIF3A), что указывает на нарушение нейрональной коммуникации [43]. В нейронах с трипликацией SNCA снижается активность β-глюкоцереброзидазы (GCase), при этом незрелые формы фермента накапливаются в агрегатах, что ведёт к накоплению гликосфинголипидов и способствует нейродегенерации [55].

Таким образом, мутации гена SNCA (A30P, A53T, трипликация) ведут к накоплению агрегатов α-синуклеина, играющих критическую роль в патогенезе БП. Фибриллы α-синуклеина нарушают функционирование пресинаптической мембраны, блокируя SNARE-зависимый экзоцитоз, из-за чего высвобождение нейромедиаторов и трансмембранный транспорт становятся неполноценными. Агрегаты препятствуют клатрин-зависимому эндоцитозу, взаимодействуют с мембранными липидами, холестерином, дестабилизируя структуру и функции синаптической мембраны. Процесс агрегации детально описан в научной литературе, тогда как механизмы нарушения физиологических функций α-синуклеина при мутациях SNCA и то, каким образом это связано с развитием токсичности, изучены недостаточно. Мутация A30P снижает способность белка ассоциироваться с липидными везикулами по сравнению с белком дикого типа [56], уменьшая способность образования кластеров синаптических везикул и негативно влияя на нейротрансмиссию [57]. Мутация A53T напрямую влияет на скорость нуклеации белка, ускоряя агрегационные процессы [58, 59]. Кроме того, уровень α-синуклеина повышен вследствие стабилизации мутантных форм, а не гиперэкспрессии гена. Ключевую роль в развитии патологического процесса играет избыточная концентрация α-синуклеина при трипликации гена SNCA, однако вопрос о том, меняются ли функции отдельного α-синуклеина при этой мутации, остаётся открытым. Таким образом, избыточная внутриклеточная и внеклеточная аккумуляция α-синуклеина, его функциональные изменения и сопутствующие метаболические нарушения формируют комплекс патологических изменений, ведущих к блокаде экзоцитоза и инициации нейродегенеративных процессов. Клетки адаптируются в ответ на токсичное действие α-синуклеина, активируя UPR-путь IRE1α-XBP1, однако эти защитные меры постепенно теряют эффективность, что ведёт к гибели нейронов.

Аутофагия

В дофаминергических нейронах с 4 копиями SNCA наблюдается накопление маркера аутофагосом LC3 [46]. α-Синуклеин снижает аутофагию, нарушая слияние аутофагосом с лизосомами, что приводит к снижению образования аутолизосом [60]. Нарушения метаболизма, ассоциированные с мутацией SNCA, сопровождаются дисфункцией регуляторных механизмов кальциевого гомеостаза [51]. Дисбаланс аутофагической активности и кальциевого гомеостаза способствует накоплению патологических агрегатов α-синуклеина и усиливает склонность к апоптотической гибели дофаминергических нейронов. Изменение активности аутофагии изначально выступает как компенсаторный механизм, направленный на удаление агрегатов α-синуклеина и повреждённых органелл. Однако при длительном накоплении аутофагических субстратов аутофагосомы утрачивают свою эффективность, превращаясь в нефункционирующие вакуоли, что переводит этот процесс из компенсаторного в патологический.

Энергетический обмен

В дофаминергических нейронах с мутацией SNCA A53T и трипликацией гена SNCA наблюдаются существенные изменения метаболического профиля, характеризующиеся снижением содержания лактата, N-ацетиласпартата, пантотеновой кислоты, холестерина, а также увеличением экспрессии сиртуина 1 (SIRT1). В ответ на окислительный стресс нейроны с данной мутацией несут изменённый профиль генов, связанных с гликолизом (LDHA, ENO1, TPI1, ALDOA), окислительным фосфорилированием (NDUFA1, COX6A1) и биосинтезом холестерина (SQLE, HMGCS1, MSMO1) [43]. Метаболическая перестройка, сопровождаемая снижением уровней лактата, N-ацетиласпартата и холестерина, а также подавлением генов окислительного фосфорилирования, отражает патологическое нарушение гликолитического потока, функций митохондрий и метаболической активности нейронов. Одновременно возросший уровень SIRT1 и индукция гликолитических ферментов LDHA и ENO1 указывают на компенсаторную попытку переключиться на анаэробное получение АТФ, активируя митофагию и антиоксидантные пути.

В нейронах с мутацией SNCA A53T и с трипликацией SNCA выявляется значительное нарушение митохондриальной функции. Характерными признаками являются снижение базального дыхания, уменьшение продукции АТФ. Эти функциональные изменения сопровождаются морфологическими нарушениями митохондрий (округлая форма), выраженной фрагментацией, снижением мембранного потенциала, указывающим на ухудшение функционального состояния органелл [49]. Аналогичные нарушения выявлены в нейронах с 4 копиями гена SNCA, где дополнительно наблюдается функциональная перестройка АТФ-синтазы, работающей в обратном режиме для поддержания мембранного потенциала за счёт гидролиза АТФ, что сопровождается повышенной генерацией АФК, снижением уровня восстановленного глутатиона и указывает на усиление окислительного стресса [51]. Кроме того, показано, что повышенная продукция α-синуклеина при трипликации SNCA приводит к прямому взаимодействию олигомерных форм белка с комплексом АТФ- синтазы митохондрий, что вызывает снижение окислительно-восстановительного индекса НАДН, способствует энергетическому дисбалансу и усилению окислительного стресса [61]. В дифференцированных астроцитах с мутациями SNCA повышен уровень цитозольного кальция, причём в линиях с мутациями A30P и A53T кальций высвобождается с большей скоростью. У астроцитов с мутацией A53T дополнительно зарегистрировано снижение резервной дыхательной ёмкости, что свидетельствует о сниженной способности митохондрий адаптироваться к энергетическим нагрузкам [52].

Митохондриальные нарушения — хорошо описанное патологическое последствие мутаций гена SNCA. Снижение потребления кислорода и выработки АТФ демонстрирует, что аберрантный α-синуклеин препятствует эффективному протеканию окислительного фосфорилирования, создавая дефицит энергоснабжения. Фрагментированные деполяризованные митохондрии склонны к высвобождению АФК, проапоптотических молекул, угрожая выживанию клеток. Для предотвращения потери мембранного потенциала митохондрий клетка прибегает к гидролизу АТФ, увеличению уровня цитозольного кальция. Активация митофагии служит важным компенсаторным механизмом, предотвращающим накопление повреждённых митохондрий, и сдерживает продукцию АФК.

Окислительный стресс

Исследования показали, что трипликация SNCA вызывает повышение уровня мРНК α-синуклеина в дифференцированных нейронах, сверхэкспрессию маркеров окислительного стресса и повышенную чувствительность к индуцированному Н2О2 окислительному повреждению [62]. Эти изменения свидетельствуют о сниженной способности клеток справляться с избыточным образованием АФК, что, в свою очередь, приводит к нарушению митохондриальной функции и энергетического метаболизма. Кроме того, наблюдается значительное увеличение экспрессии ключевых генов, участвующих в ответе на окислительный стресс, таких как HMOX2 (гемоксигеназа 2). Одновременно происходит активация экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока (DNAJA1, HSPB1), компонентов убиквитин-протеасомной системы деградации белков (UCHL1) [46, 62], что указывает на нарушение протеостаза в результате повышения нагрузки на систему деградации повреждённых или неправильно свёрнутых белков. Дифференцированная микроглия с мутацией A53T имеет повышенный уровень окислительного стресса, увеличение экспрессии гена SLC11A1, связанного с защитой от АФК при трансплантации животным in vivo [45]. Гиперпродукция АФК, повышенная чувствительность к окислительно-восстановительным агентам указывают на патологическую уязвимость клеток мозга с мутациями гена SNCA. Вероятно, увеличение экспрессии вышеперечисленных генов реализуется в качестве компенсаторной меры, направленной на усиление защитных механизмов в условиях окислительного стресса.

В таблице обобщены метаболические изменения, наблюдаемые в клетках НВЕ головного мозга, дифференцированных из ИПСК, несущих мутации, связанные с генетическими формами БП. Данные выявляют схожие и различные метаболические особенности при мутациях SNCA, что даёт представление о патофизиологических механизмах, лежащих в основе генетических форм БП.

 

Метаболические особенности нейронов и астроцитов, дифференцированных из ИПСК с мутациями SNCA

Metabolic features of neurons and astrocytes differentiated from iPSCs with SNCA mutations

Тип клеток

Мутация

Отличительные особенности

Общие проявления

Источники

Дофаминергические нейроны

SNCA (A53T)

  • Короткие нейриты;
  • синаптические дефекты;
  • ↑ фосфорилированный α-синуклеин;
  • ↑ сиртуин 1;
  • ↓ лактат;
  • ↓ N-ацетиласпарагиновая кислота;
  • ↓ пантотеновая кислота;
  • ↓ холестерин
  • Митохондриальная дисфункция;
  • дисфункция систем контроля качества белков (UPR/аутофагия);
  • повышенная базальная продукция АФК;
  • окислительный стресс;
  • нарушение кальциевого гомеостаза;
  • ↑ α-синуклеин

[42, 43, 47, 49, 50, 63]

SNCA (triplication)

  • Нарушение дифференцировки и созревания нейронов;
  • ↑ аутофагия;
  • ↓ активность β-глюкоцереброзидазы

[41, 46, 49, 50,  53, 55, 62, 63]

Корковые нейроны

 

SNCA (A53T)

 

  • Нарушение трансляции белков;
  • ↑ никастрин;
  • ↑ нитрозативный стресс;
  • Митохондриальная дисфункция;
  • ↑ α-синуклеин

 

[53, 54, 64, 65]

 

SNCA (triplication)

 

  • редуктивный стресс;
  • аномальные уровни НАДН;
  • стресс ЭПР;
  • ↓ мембранный потенциал

 

[53, 61]

 

Астроциты

SNCA (A53T)

  • ↑ Количество пикнотических ядер;
  • ↓ скорость внеклеточного окисления;
  • ↓ внемитохондриальное потребление кислорода

 

  • Митохондриальная дисфункция;
  • ↑ α-синуклеин;
  • ↑ цитозольный кальций

 

[52]

 

SNCA (A30P)

  •  ↓ Внемитохондриальное потребление кислорода

[52]

 

SNCA (triplication)

  •  ↑ Количество пикнотических ядер;
  • ↓ скорость внеклеточного окисления

[52]

 

 

Заключение

Единое мнение относительно точного понимания механизмов развития БП отсутствует. Несмотря на то что существуют различные гипотезы патогенеза БП — генетические факторы, накопление аберрантного α-синуклеина, воздействие митохондриальных токсинов, нейровоспаление, истинная причина БП остаётся неизвестной. Предполагается, что этиология БП носит мультифакториальный характер, что обусловлено вариабельностью генетического фона, условиями окружающей среды, образа жизни и проявляется индивидуально, поэтому каждый пациент имеет уникальную форму заболевания.

Проанализировав большое количество исследований, мы выявили, что мутации в гене SNCA вызывают комплексные метаболические изменения в клетках мозга (нейронах, астроцитах, микроглии и др.), дифференцированных из ИПСК. Было показано повышение секреции и агрегации патологического α-синуклеина, активация стресса ЭПР, ответ белков теплового шока и UPR, окислительный стресс, дисфункция митохондрий и лизосомальных ферментов, изменение липидного, белкового, углеводного обменов. Метаболические дефекты сопровождаются нарушениями дифференцировки, снижением роста нейритов и активацией апоптотических сигнальных путей. Полученные данные подчёркивают ключевую роль митохондриальной дисфункции, связанной с изменением активности митохондриальных генов, нарушений энергетического гомеостаза и межклеточного транспорта в патогенезе заболевания. Несмотря на наличие большого количества молекулярных паттернов, связанных с БП, наше понимание этиологии заболевания представляет собой лишь верхушку айсберга. Необходимость дальнейших исследований включает создание клеточных персонифицированных моделей in vitro, в том числе органоидов, полученных из ИПСК, применение омиксных технологий, включая экспосомику, позволяющих выявить различные этиологические компоненты и возможные эпигенетические изменения на протяжении жизни. С точки зрения клинической практики и разработки эффективных терапевтических стратегий перспективным является усовершенствование персонализированного подхода, поиск таргетных мишеней, новых биомаркеров для ранней диагностики. Кроме того, модели, основанные на ИПСК, служат платформой для высокопроизводительного скрининга и доклинических исследований новых фармакологических препаратов, что способствует повышению прогностической ценности, снижению затрат и времени на разработку эффективных лекарственных средств. Таким образом, несмотря на значительный прогресс, требуется дальнейшая фундаментальная и клиническая работа для решения этих вопросов и успешного внедрения ИПСК для разработки персонализированных стратегий, способных в перспективе значительно повысить эффективность ранней диагностики, лечения, а также улучшить качество жизни пациентов.

×

About the authors

Nataliya A. Kolotyeva

Russian Center of Neurology and Neurosciences

Author for correspondence.
Email: kolotyeva.n.a@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-7853-6222

Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Head, Laboratory of experimental and translational neurochemistry, Brain Institute

Russian Federation, Moscow

Regina S. Mudarisova

Russian Center of Neurology and Neurosciences

Email: mudarisova.regina@bk.ru
ORCID iD: 0009-0008-8522-309X

laboratory assistant, Laboratory of experimental and translational neurochemistry, Brain Institute

Russian Federation, Moscow

Natalia A. Rozanova

Russian Center of Neurology and Neurosciences

Email: nataliarozanovaa@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9619-4679

researcher, Laboratory of experimental and translational neurochemistry, Brain Institute

Russian Federation, Moscow

Arseniy K. Berdnikov

Russian Center of Neurology and Neurosciences

Email: akberdnikov@gmail.com
ORCID iD: 0009-0007-4195-2533

laboratory assistant, Laboratory of experimental and translational neurochemistry, Brain Institute

Russian Federation, Moscow

Svetlana V. Novikova

Russian Center of Neurology and Neurosciences

Email: levik_82@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-3905-1928

researcher, Laboratory of experimental and translational neurochemistry, Brain Institute

Russian Federation, Moscow

Yulia K. Komleva

Russian Center of Neurology and Neurosciences

Email: yuliakomleva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5742-8356

Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, senior researcher, Laboratory of experimental and translational neurochemistry, Brain Institute

Russian Federation, Moscow

References

  1. Müller-Nedebock AC, Dekker MCJ, Farrer MJ, et al. Different pieces of the same puzzle: a multifaceted perspective on the complex biological basis of Parkinson’s disease. NPJ Parkinsons Dis. 2023;9(1):110. doi: 10.1038/s41531-023-00535-8
  2. Cherian A, Divya KP. Genetics of Parkinson’s disease. Acta Neurol Belg. 2020;120(6):1297–1305. doi: 10.1007/s13760-020-01473-5
  3. Zanon A, Pramstaller PP, Hicks AA, Pichler I. Environmental and genetic variables influencing mitochondrial health and Parkinson’s disease penetrance. Parkinsons Dis. 2018;2018:8684906. doi: 10.1155/2018/8684906
  4. Ferrari E, Cardinale A, Picconi B, Gardoni F. From cell lines to pluripotent stem cells for modelling Parkinson’s Disease. J Neurosci Methods. 2020;340:108741. doi: 10.1016/j.jneumeth.2020.108741
  5. Yu J, Vodyanik MA, Smuga-Otto K, et al. Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells. Science. 2007;318(5858):1917– 1920. doi: 10.1126/science.1151526
  6. Huang Y, Tan S. Direct lineage conversion of astrocytes to induced neural stem cells or neurons. Neurosci Bull. 2015;31(3):357–367. doi: 10.1007/s12264-014-1517-1
  7. Pankratz N, Foroud T. Genetics of Parkinson disease. Genet Med. 2007;9(12):801–811. doi: 10.1097/gim.0b013e31815bf97c
  8. Henrich MT, Oertel WH, Surmeier DJ, Geibl FF. Mitochondrial dysfunction in Parkinson’s disease — a key disease hallmark with therapeutic potential. Mol Neurodegener. 2023;18(1):83. doi: 10.1186/s13024-023-00676-7
  9. Белова О.В., Арефьева Т.И., Москвина С.Н. Иммуновоспалительные аспекты болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(2):110–119
  10. Kuo G, Kumbhar R, Blair W, et al. Emerging targets of α-synuclein spreading in α-synucleinopathies: a review of mechanistic pathways and interventions. Mol Neurodegener. 2025;20(1):10. doi: 10.1186/s13024-025-00797-1
  11. Pozdyshev DV, Leisi EV, Muronetz VI, et al. Cytotoxicity of α-synuclein amyloid fibrils generated with phage chaperonin OBP. Biochem Biophys Res Commun. 2025;742:151127. doi: 10.1016/j.bbrc.2024.151127
  12. Zohoorian-Abootorabi T, Meratan AA, Jafarkhani S, et al. Modulation of cytotoxic amyloid fibrillation and mitochondrial damage of α-synuclein by catechols mediated conformational changes. Sci Rep. 2023;13(1):5275. doi: 10.1038/s41598-023-32075-9
  13. Muronetz VI, Kudryavtseva SS, Leisi EV, et al. Regulation by different types of chaperones of amyloid transformation of proteins involved in the development of neurodegenerative diseases. Int J Mol Sci. 2022;23(5):2747. doi: 10.3390/ijms23052747
  14. Salmina AB. Metabolic plasticity in developing and aging brain. Neurochemical Journal. 2023;17(3):325–337. doi: 10.1134/S1819712423030157
  15. Salmina AB, Gorina YV, Komleva YK, et al. Early life stress and metabolic plasticity of brain cells: impact on neurogenesis and angiogenesis. Biomedicines. 2021;9(9):1092. doi: 10.3390/biomedicines9091092
  16. Takahashi S. Metabolic compartmentalization between astroglia and neurons in physiological and pathophysiological conditions of the neurovascular unit. Neuropathology. 2020;40(2):121–137. doi: 10.1111/neup.12639
  17. Van Steenbergen V, Lavoie-Cardinal F, Kazwiny Y, et al. Nano-positioning and tubulin conformation contribute to axonal transport regulation of mitochondria along microtubules. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022;119(45):e2203499119. doi: 10.1073/pnas.2203499119
  18. Karagiannis A, Gallopin T, Lacroix A, et al. Lactate is an energy substrate for rodent cortical neurons and enhances their firing activity. Elife. 2021;10:e71424. doi: 10.7554/eLife.71424
  19. Selivanov VA, Zagubnaya OA, Nartsissov YR, Cascante M. Unveiling a key role of oxaloacetate-glutamate interaction in regulation of respiration and ROS generation in nonsynaptic brain mitochondria using a kinetic model. PLoS One. 2021;16(8):e0255164. doi: 10.1371/journal.pone.0255164
  20. Morant-Ferrando B, Jimenez-Blasco D, Alonso-Batan P, et al. Fatty acid oxidation organizes mitochondrial supercomplexes to sustain astrocytic ROS and cognition. Nat Metab. 2023;5(8):1290–1302. doi: 10.1038/s42255-023-00835-6
  21. Komatsuzaki S, Ediga RD, Okun JG, et al. Impairment of astrocytic glutaminolysis in glutaric aciduria type I. J Inherit Metab Dis. 2018;41(1):91–99. doi: 10.1007/s10545-017-0096-5
  22. de Tredern E, Rabah Y, Pasquer L, et al. Glial glucose fuels the neuronal pentose phosphate pathway for long-term memory. Cell Rep. 2021;36(8):109620. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109620
  23. Mishra A, Gordon GR, MacVicar BA, Newman EA. Astrocyte regulation of cerebral blood flow in health and disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2024;16(4):a041354. doi: 10.1101/cshperspect.a041354
  24. Salmina AB, Kuvacheva NV, Morgun AV, et al. Glycolysis-mediated control of blood-brain barrier development and function. Int J Biochem Cell Biol. 2015;64:174–184. doi: 10.1016/j.biocel.2015.04.005
  25. Veys K, Fan Z, Ghobrial M, et al. Role of the GLUT1 glucose transporter in postnatal CNS angiogenesis and blood-brain barrier integrity. Circ Res. 2020;127(4):466–482. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.316463
  26. Cheng J, Zhang R, Xu Z, et al. Early glycolytic reprogramming controls microglial inflammatory activation. J Neuroinflammation. 2021;18(1):129. doi: 10.1186/s12974-021-02187-y
  27. Bielanin JP, Sun D. Significance of microglial energy metabolism in maintaining brain homeostasis. Transl Stroke Res. 2023;14(4):435–437. doi: 10.1007/s12975-022-01069-6
  28. Bernier LP, York EM, Kamyabi A, et al. Microglial metabolic flexibility supports immune surveillance of the brain parenchyma. Nat Commun. 2020;11(1):1559. doi: 10.1038/s41467-020-15267-z
  29. Benarroch E. What are the roles of pericytes in the neurovascular unit and its disorders? Neurology. 2023;100(20):970–977. doi: 10.1212/WNL.000000000020737
  30. Liu LR, Liu JC, Bao JS, et al. Interaction of microglia and astrocytes in the neurovascular unit. Front Immunol. 2020;11:1024. doi: 10.3389/fimmu.2020.01024
  31. Ioghen O, Chițoiu L, Gherghiceanu M, et al. CD36 — a novel molecular target in the neurovascular unit. Eur J Neurosci. 2021;53(8):2500–2510. doi: 10.1111/ejn.15147
  32. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson’s disease. Science. 1997;276(5321):2045–2047. doi: 10.1126/science.276.5321.2045
  33. Deas E, Cremades N, Angelova PR, et al. Alpha-Synuclein oligomers interact with metal ions to induce oxidative stress and neuronal death in Parkinson’s disease. Antioxid Redox Signal. 2016;24(7):376–391. doi: 10.1089/ars.2015.6343
  34. Zarranz JJ, Alegre J, Gómez-Esteban JC, et al.The new mutation, E46K, of alpha-synuclein causes Parkinson and Lewy body dementia. Ann Neurol. 2004;55(2):164–173. doi: 10.1002/ana.10795.
  35. Lesage S, Anheim M, Letournel F, et al. G51D α-synuclein mutation causes a novel parkinsonian-pyramidal syndrome. Ann Neurol. 2013;73(4):459–471. doi: 10.1002/ana.23894
  36. Pasanen P, Myllykangas L, Siitonen M, et al. Novel α-synuclein mutation A53E associated with atypical multiple system atrophy and Parkinson’s disease-type pathology. Neurobiol Aging. 2014;35(9):2180.e1-5. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.03.024
  37. Ibáñez P, Bonnet AM, Débarges B, et al. Causal relation between alpha-synuclein gene duplication and familial Parkinson’s disease. Lancet. 2004;364(9440):1169–1171. doi: 10.1016/S0140-6736(04)17104-3
  38. Mouroux V, Douay X, Lincoln S, et al. Alpha-synuclein locus duplication as a cause of familial Parkinson’s disease. Lancet. 2004;364(9440):1167– 1169. doi: 10.1016/S0140-6736(04)17103-1
  39. Singleton AB, Farrer M, Johnson J, et al. Alpha-synuclein locus triplication causes Parkinson’s disease. Science. 2003;302(5646):841. doi: 10.1126/science.1090278
  40. Ferese R, Modugno N, Campopiano R, et al. Four copies of SNCA responsible for autosomal dominant Parkinson’s disease in two Italian siblings. Parkinsons Dis. 2015;2015:546462. doi: 10.1155/2015/546462
  41. Devine MJ, Ryten M, Vodicka P, et al. Parkinson’s disease induced pluripotent stem cells with triplication of the α-synuclein locus. Nat Commun. 2011;2:440. doi: 10.1038/ncomms1453
  42. Suzuki H, Egawa N, Imamura K, et al. Mutant α-synuclein causes death of human cortical neurons via ERK1/2 and JNK activation. Mol Brain. 2024;17(1):14. doi: 10.1186/s13041-024-01086-6
  43. Fernandes HJR, Patikas N, Foskolou S, et al. Single-cell transcriptomics of Parkinson’s disease human in vitro models reveals dopamine neuron-specific stress responses. Cell Rep. 2020;33(2):108263. doi: 10.1016/j.celrep.2020
  44. Vetchinova AS, Kapkaeva MR, Ivanov MV, et al. Mitochondrial dysfunction in dopaminergic neurons derived from patients with LRRK2- and SNCA-associated genetic forms of Parkinson’s disease. Curr Issues Mol Biol. 2023;45(10):8395–8411. doi: 10.3390/cimb45100529
  45. Krzisch M, Yuan B, Chen W, et al. The A53T mutation in α-synuclein enhances proinflammatory activation in human microglia upon inflammatory stimulus. Biol Psychiatry. 2025;97(7):730–742. doi: 10.1016/j.biopsych.2024.07.011
  46. Oliveira LM, Falomir-Lockhart LJ, Botelho MG, et al. Elevated α-synuclein caused by SNCA gene triplication impairs neuronal differentiation and maturation in Parkinson’s patient-derived induced pluripotent stem cells. Cell Death Dis. 2015;6(11):e1994. doi: 10.1038/cddis.2015.318
  47. Kouroupi G, Taoufik E, Vlachos IS, et al. Defective synaptic connectivity and axonal neuropathology in a human iPSC-based model of familial Parkinson’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(18):E3679– E3688. doi: 10.1073/pnas.1617259114
  48. Nordengen K, Morland C. From Synaptic physiology to synaptic pathology: the enigma of α-Synuclein. Int J Mol Sci. 2024;25(2):986. doi: 10.3390/ijms25020986
  49. Zambon F, Cherubini M, Fernandes HJR, et al. Cellular α-synuclein pathology is associated with bioenergetic dysfunction in Parkinson’s iPSC-derived dopamine neurons. Hum Mol Genet. 2019;28(12):2001– 2013. doi: 10.1093/hmg/ddz038
  50. Diao X, Wang F, Becerra-Calixto A, et al. Induced pluripotent stem cell-derived dopaminergic neurons from familial Parkinson’s disease patients display α-synuclein pathology and abnormal mitochondrial morphology. Cells. 2021;10(9):2402. doi: 10.3390/cells10092402
  51. Iannielli A, Luoni M, Giannelli SG, et al. Modeling native and seeded Synuclein aggregation and related cellular dysfunctions in dopaminergic neurons derived by a new set of isogenic iPSC lines with SNCA multiplications. Cell Death Dis. 2022;13(10):881. doi: 10.1038/s41419-022-05330-6
  52. Barbuti PA, Antony PMA, Novak G, et al. IPSC-derived midbrain astrocytes from Parkinson’s disease patients carrying pathogenic SNCA mutations exhibit alpha-synuclein aggregation, mitochondrial fragmentation and excess calcium release: preprint. 2020. doi: 10.1101/2020.04.27.053470
  53. Heman-Ackah SM, Manzano R, Hoozemans JJM, et al. Alpha-synuclein induces the unfolded protein response in Parkinson’s disease SNCA triplication iPSC-derived neurons. Hum Mol Genet. 2017;26(22):4441– 4450. doi: 10.1093/hmg/ddx331
  54. Chung CY, Khurana V, Auluck PK, et al. Identification and rescue of α-synuclein toxicity in Parkinson patient-derived neurons. Science. 2013;342(6161):983–987. doi: 10.1126/science.1245296
  55. Stojkovska I, Wani WY, Zunke F, et al. Rescue of α-synuclein aggregation in Parkinson’s patient neurons by synergistic enhancement of ER proteostasis and protein trafficking. Neuron. 2022;110(3):436–451.e11. doi: 10.1016/j.neuron.2021.10.032
  56. Zigoneanu IG, Yang YJ, Krois AS, et al. Interaction of α-synuclein with vesicles that mimic mitochondrial membranes. Biochim Biophys Acta. 2012;1818(3):512–519. doi: 10.1016/j.bbamem.2011.11.024
  57. Diao J, Burré J, Vivona S, et al. Native α-synuclein induces clustering of synaptic-vesicle mimics via binding to phospholipids and synaptobrevin-2/VAMP2. Elife. 2013;2:e00592. doi: 10.7554/eLife.00592
  58. Li W, Lesuisse C, Xu Y, et al. Stabilization of alpha-synuclein protein with aging and familial parkinson’s disease-linked A53T mutation. J Neurosci. 2004;24(33):7400–7409. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1370-04.2004
  59. Ohgita T, Namba N, Kono H, et al. Mechanisms of enhanced aggregation and fibril formation of Parkinson’s disease-related variants of α-synuclein. Sci Rep. 2022;12(1):6770. doi: 10.1038/s41598-022-10789-6
  60. Tang Q, Gao P, Arzberger T, et al. Alpha-synuclein defects autophagy by impairing SNAP29-mediated autophagosome-lysosome fusion. Cell Death Dis. 2021;12(10):854. doi: 10.1038/s41419-021-04138-0
  61. Ludtmann MHR, Angelova PR, Horrocks MH, et al. α-Synuclein oligomers interact with ATP synthase and open the permeability transition pore in Parkinson’s disease. Nat Commun. 2018;9(1):2293. doi: 10.1038/s41467-018-04422-2
  62. Byers B, Cord B, Nguyen HN, et al. SNCA triplication Parkinson’s patient’s iPSC-derived DA neurons accumulate α-synuclein and are susceptible to oxidative stress. PLoS One. 2011;6(11):e26159. doi: 10.1371/journal.pone.0026159
  63. Little D, Luft C, Mosaku O, et al. A single cell high content assay detects mitochondrial dysfunction in iPSC-derived neurons with mutations in SNCA. Sci Rep. 2018;8(1):9033. doi: 10.1038/s41598-018-27058-0
  64. Dettmer U, Newman AJ, Soldner F, et al. Parkinson-causing α-synuclein missense mutations shift native tetramers to monomers as a mechanism for disease initiation. Nat Commun. 2015;6:7314. doi: 10.1038/ncomms8314
  65. Khurana V, Peng J, Chung CY, et al. Genome-scale networks link neuro- degenerative disease genes to α-synuclein through specific molecular pathways. Cell Syst. 2017;4(2):157–170.e14. doi: 10.1016/j.cels.2016.12.011

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Kolotyeva N.A., Mudarisova R.S., Rozanova N.A., Berdnikov A.K., Novikova S.V., Komleva Y.K.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77-83204 от 12.05.2022.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies