Oxytocin and Vasopressin in Emotional Memory and “Face Reading”: a Neurobiological Approach and Clinical Aspects

Full Text

Вплоть до ХХ в. эмоциональная сфера человека была предметом пристального внимания философов. Однако за последние несколько десятилетий появление новых высокоинформативных методов исследования структуры и функций мозга, в частности внедрение мощных инструментов нейровизуализации, позволяющих изучать локальные функции головного мозга во время чётко поставленных задач, привело к значительному улучшению понимания нейронных субстратов обработки эмоций [1, 2]. С точки зрения нейробиологии эмоции представляют собой программу сложных действий, запускаемую при наличии определённых внешних или внутренних по отношению к телу стимулов, которые активируют нервную систему [3]. Эмоция как базовая биологическая программа подразумевает наличие врождённо запрограммированного механизма, который связывает обработку сенсорного стимула, сигнализирующего о чём-либо, с выработкой скоординированного паттерна поведенческих реакций [4]. Указанные эмоциональные процессы опосредуются и передаются определёнными гормонами, и одними из ведущих, несомненно, являются окситоцин (ОТ) и вазопрессин (ВП) [5, 6].

ОТ и ВП являются эволюционно высококонсервативными нейропептидами, которые привлекают значительное внимание учёных в результате открытия удивительных поведенческих функций, которые они регулируют, особенно в контексте социальных взаимодействий. Так, нейропептид ОТ модулирует широкий спектр форм поведения, включая материнскую заботу [7] и агрессию [8], создание парных связей [9], сексуальное поведение [10], социальную память [11] и поддержку [12], а также тревожное поведение и преодоление стресса [13, 14].

В противовес этому ВП оказывает сильное влияние на сложное социальное поведение и эмоциональные состояния, в большей степени типичные для мужчин, включая агрессию, страх и тревогу [15], а также повышенную бдительность и возбуждение [16].

При этом стоит отметить, что ОТ, изначально позиционируемый как «просоциальный» нейропептид, который усиливает социальную близость, привязанность и аффилиативное поведение, в более поздних исследованиях показал себя как эффективный регулятор в таких аспектах социального и эмоционального поведения, как социальный страх, гнев и зависть [17, 18]. Интересно, что лишь небольшая часть исследований посвящена влиянию ОТ и ВП на формирование эмоциональной памяти, в частности, памяти страха [19–22]. Тогда как память является фундаментальной когнитивной функцией, которая позволяет людям постоянно получать доступ к соответствующей информации и должным образом корректировать своё поведение после кодирования опыта.

Как известно, эмоции передают внутреннее эмоциональное состояние человека, а эмоциональная реакция позволяет связать текущие события с индивидуальным, конкретным, предшествующим опытом. В этом контексте эмоциональная память, сопряжённая со способностью идентифицировать эмоции, играет важную роль в межличностных отношениях [23, 24]. Чтение мыслей по лицу, то есть способность делать выводы о психических состояниях других, также называемая когнитивной эмпатией, является краеугольным камнем всех социальных взаимодействий. Способность отслеживать эмоциональное состояние человека с течением времени, делать выводы о его внутренних состояниях, исходя из внешних сигналов, таких как выражение лица, позволяет спрогнозировать соответствующие поведенческие реакции [25].

Стоит отметить, что влияние ОТ и ВП на социальное познание стало предметом пристального внимания за последние два десятилетия. В частности, по результатам нескольких исследований введение ОТ улучшает способность идентифицировать широкий спектр эмоций [26–28], тогда как эффекты ВП отличались избирательностью в отношении эмоционального восприятия с выраженным преобладанием в распознавании отрицательных эмоций над положительными [29].

Эти важные открытия параллельно подняли вопрос о том, каким образом локальное высвобождение ОТ и ВП и последующие эффекты, опосредованные их рецепторами в областях-мишенях головного мозга, находят свое отражение в эмоциональных и социальных аспектах работы головного мозга с акцентом на распознавание эмоций, восприятие и запоминание эмоционально значимых сигналов.

Цель обзора — рассмотреть нейронные механизмы, лежащие в основе ОТ- и ВП-опосредованной модуляции эмоциональных воспоминаний, и то, как передача сигналов ОТ и ВП в специфических нейронных цепях определённых областей головного мозга опосредует эмоциональное и социальное поведение. Также мы представляем роль ОТ и ВП в невербальном межличностном общении и рассматриваем недавние новаторские исследования по изучению их локальных эффектов в различных областях мозга в отношении способности «чтения мысли по лицу» при развитии психоэмоциональных расстройств.

Нейронные механизмы, лежащие в основе окситоцинергической модуляции эмоциональной памяти

Способность ОТ модулировать высшие функции головного мозга, такие как просоциальное поведение, социальное признание, вознаграждение, обучение и память, определяется особенностями нейронной сети в ядрах гипоталамуса, являющейся важной структурной основой согласованной активности нейронов ОТ в ответ на внешние стимулы. Более того, внегипоталамические области переднего мозга — миндалевидное тело, ядро ложа конечной полоски и прилежащее ядро прозрачной перегородки — также содержат ОТ-экспрессирующие нейроны, что определяет реализацию локального ОТ-ергического регуляторного эффекта [30]. Рецепторы ОТ присутствуют в областях мозга, имеющих решающее значение для обработки и кодирования информации и формирования памяти, включая гиппокамп, стриатум, миндалевидное тело, гипоталамус, прилежащее ядро и средний мозг [31].

В клиническом исследовании A.J. Guastella и соавт. показано, что ОТ усиливает кодирование преимущественно позитивных социальных стимулов (счастливые лица), делая информацию наиболее значимой и, соответственно, запоминающейся, при этом ослабляя консолидацию памяти в отношении сердитого или нейтрального выражения лица [32]. Последующее исследование показало, что уровень ОТ в слюне коррелирует с формированием памяти о конкретных социальных событиях с другими людьми. В частности, у матерей с зафиксированным высоким уровнем ОТ в слюне наблюдалась значимо бóльшая детализация припоминания положительно окрашенных социальных событий, связанных с их детьми, что способствует формированию доверительных и тёплых детско-родительских отношений, а также в большей степени проявлению привязанности [33].

Согласно комплексному исследованию G. Plasencia и соавт. [34], у женщин уровень ОТ в плазме выше, чем у мужчин, а у пожилых людей уровень ВП в плазме выше, чем у молодых людей. Функционально более высокий уровень ВП был связан с проявлением выраженной тревожности, тогда как повышенный уровень ОТ и низкий уровень ВП коррелировали с более высокой скоростью обработки сенсомоторной информации и формированием вербальной памяти, причём эти эффекты особенно выражены у молодых мужчин. Выявленное различие в уровнях эндогенных нейропептидов в плазме у людей в зависимости от пола и возраста доказывает их существенное влияние в контексте противоположных эффектов на проявление привязанности и формирование социального познания (рис. 1).

 

Рис. 1. ОТ-опосредованная модуляция эмоциональной памяти.

Fig. 1. Oxytocin-mediated modulation of emotional memory.

 

Весьма интересными являются экспериментальные данные на самках крыс [35], у которых стимуляция вагиноцервикального канала способствовала развитию обонятельной памяти социального распознавания за счёт высвобождения ОТ в обонятельной луковице и модуляции активности норадреналина.

Исследования на животных показали, что экзогенный ОТ может оказывать как промнестическое, так и амнестическое действие в зависимости от пола, дозы и контекста [36]. В частности, амнестические свойства интраназально введенного ОТ проявлялись в отношении способности запоминать семантические словесные стимулы с репродуктивным, а не нейтральным значением, что подразумевает избирательные эффекты ОТ на формирование памяти в зависимости от психобиологической значимости стимулов [37]. Примечательно, что воздействие интраназального ОТ на человеческую память весьма неоднозначное и зависит от времени и дозы введения нейропепептида, а также характера используемых стимулов (эмоциональные или неэмоциональные). Так, данные о долговременной памяти неэмоциональных стимулов не выявили значимого влияния или даже ухудшения памяти, в то время как исследования с использованием эмоциональных факторов показали улучшение показателей долговременной памяти на фоне экзогенного ОТ [38].

Интересно, что столь избирательное ОТ-индуцированное улучшение обучения и памяти на фоне эмоционально значимых стимулов, вероятно, связано с усилением активации и образованием функциональных связей в тех областях мозга, которые ответственны за формирование эмоциональной памяти: миндалевидном теле, гиппокампе, парагиппокампальной извилине и скорлупе, а также между миндалевидным телом, островком и хвостатым ядром [39].

Более того, у мышей ОТ реверсировал индуцированное β-амилоидом нарушение синаптической пластичности в гиппокампе за счёт фосфорилирования внеклеточной регулируемой протеинкиназы-1 и -2 (pERK1/2) и Ca²⁺-проницаемых рецепторов α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты [40], что свидетельствует о способности ОТ нивелировать β-амилоид-опосредованные токсические эффекты в отношении функционирования синапсов. H.M. Latt и соавт. сообщили, что ОТ ингибирует апоптоз нейронов гиппокампа, вызванный кортикостероидом, посредством воздействия на рецепторы ОТ, что оказывает позитивный эффект в отношении синаптической пластичности и памяти на фоне стресса [41].

Вазопрессин-опосредованная модуляция памяти

Гиппокамп является критически важным центром формирования памяти и одной из основных структурных мишеней для ВП, что определяется высокой плотностью его рецепторов [42, 43]. Так, активация V1a-рецепторов ВП повышает функциональную активность как пирамидных нейронов в субикулюме — основании гиппокампа с разветвлённой нейронной сетью, которая обрабатывает сенсорные и двигательные сигналы для формирования когнитивной карты, кодирующей пространственную, контекстуальную и эмоциональную информацию [44], так и интернейронов в СА1-области гиппокампа [45]. Однако самая высокая плотность рецепторов ВП, особенно V1a-типа, обнаружена в зубчатой извилине гиппокампа, которая служит своеобразным фильтром, блокирующим или пропускающим информацию в гиппокамп [46]. На клеточном уровне продемонстрировано, что наномолярные концентрации ВП вызывали длительное увеличение амплитуды полевых возбуждающих постсинаптических потенциалов в нейронах зубчатой извилины гиппокампа, опосредованное V1a-рецептором [47]. В дополнение к этому интрацеребровентрикулярная инъекция ВП увеличивает долговременную потенциацию в зубчатой извилине у интактных анестезированных крыс [48], что подразумевает способность ВП увеличивать возбудимость нейронов. Это подтверждает и недавно проведённое исследование X. Zhang и соавт., по результатам которого интраназальное введение ВП оказывает позитивный эффект на синаптическую пластичность и связанную с ней кратковременную и долговременную память у мышей на фоне развития нейродегенерации альцгеймеровского типа (линия APP/PS1-AD) [49]. Весьма интересным является и установленное в ходе доклинических и клинических исследований непосредственное участие ВП в регуляции консолидации памяти во время сна, опосредованное активацией V1a-рецепторов, локализованных в гиппокампе [50].

Помимо указанных эффектов ВП на нейроны гиппокампа в контексте ремоделирования синаптической пластичности и формирования долговременной памяти, сообщалось о наличии возможной взаимосвязи между восприятием эмоциональной информации, памятью и активацией ВП (рис. 2).

 

Рис. 2. Вазопрессинергическая модуляция памяти.

Fig. 2. Vasopressinergic memory modulation.

 

В частности, A.J. Guastella и соавт. показали, что ВП значимо улучшает кодирование счастливых и сердитых лиц мужчин по сравнению с нейтральными, тем самым обозначая эмоционально выраженные стимулы как наиболее значимые и приоритетные для запоминания [51]. Такое специфическое влияние нейропептида на социальное познание, проявляющееся в усилении кодирования как положительных, так и агрессивных сигналов, может представлять собой один из механизмов, с помощью которого ВП может повысить изменчивость и пластичность поведенческих реакций в межличностных отношениях [52]. В смежном исследовании авторы обнаружили, что экзогенный ВП заметно улучшал распознавание и кодирование положительных и отрицательных социальных и сексуальных стимулов при сопоставлении с несоциальными, что демонстрирует возможное участие ВП в когнитивных механизмах, направленных на улучшение восприятия и реализацию сложного социального поведения [53].

Как предполагает ряд исследователей, указанные социальные и эмоциональные эффекты ВП опосредованы V1a-рецепторами, локализованными в целевых структурах мозга: латеральной перегородке, гипоталамусе, ядре ложа терминальной полоски, гиппокампе, миндалевидном теле и стволе мозга [54–57]. Среди них именно миндалевидное тело считается ключевой структурой, ответственной за обработку широкого спектра эмоций, в особенности реакции страха [58]. Так, установлено, что сенсорная информация от внешних раздражителей, которые являются предикторами реакции страха, достигает миндалевидного тела посредством таламических и корковых проводящих путей, которые проецируются в базолатеральные ядра миндалевидного тела — области локализации нейронных сетей, где за счёт долговременной модификации синапсов происходит формирование памяти страха [59]. Существующие данные показывают, что базолатеральная область миндалевидного тела контролирует вегетативные реакции на страх благодаря наличию тесной связи с периакведуктальным серым веществом среднего мозга, ретикулярной формацией и гипоталамусом, тем самым запуская присущие на предполагаемую угрозу реакции: защитное поведение, активацию симпатического отдела вегетативной нервной системы, гипоалгезию и высвобождение гормонов стресса [60, 61].

Регистрируя спонтанную пиковую активность в центральном ядре миндалевидного тела в острых срезах, D. Huber и соавт. обнаружили две различные популяции нейронов: одна возбуждалась активацией рецептора ОТ, а другая — напротив, ингибировалась, но при этом возбуждалась стимуляцией рецепторов ВП [62]. При этом нейрональные клетки, возбуждаемые ВП, локализовались как в центральном ядре миндалевидного тела, так и за его пределами.

Весьма интересны результаты исследования K. Motoki и соавт., согласно которым более высокий уровень ВП в плазме положительно коррелирует с активацией миндалевидного тела у мужчин, тогда как у женщин данный эффект не наблюдается [6]. Столь выраженная полярность может объясняться тем, что ВП-позитивные нейрональные клетки локализованы в миндалевидном теле, где более высокий уровень рецепторов ВП отмечается именно у самцов, а не у самок [63]. Также весьма неожиданными были сообщения авторов о том, что интенсивное высвобождение ВП в миндалевидном теле и префронтальной коре у самцов крыс наблюдалось в ответ на стресс низкой интенсивности [64]. При этом меньшая степень тревожной реакции зафиксирована у крыс после стресса высокой интенсивности и без видимых изменений показателя на фоне стресса низкой интенсивности. В то же время O.J. Bosch и соавт. обнаружили активное высвобождение ВП в центральном ядре миндалевидного тела у лактирующих крыс-самок на фоне высокой степени тревожности, что положительно коррелировало с проявлением агрессивного поведения [8].

Стоит отметить, что указанные гендерные различия в отношении уровня ВП и его взаимосвязи с эмоционально окрашенными событиями остаются до конца нерешёнными по причине имеющихся противоречивых данных и неясного молекулярно-клеточного механизма.

Необходимо также подчеркнуть, что ВП непосредственно оказывает влияние на активацию стрессового состояния как наиболее существенного фактора, способствующего консолидации памяти о страхе, а также ассоциативному обучению [65, 66]. При этом замечено, что уровень ВП заметно увеличивается в центральном ядре миндалевидного тела [67].

Более того, ВП не только модулирует ассоциативное обучение и выраженность страха во время стресса, но также влияет на восстановление выученного страха [22].

Примечательно и то, что, помимо указанных выше событий, миндалевидное тело участвует в реконсолидации воспоминаний о страхе и их угасании [68] — двух противоположных функциях памяти в отношении контекстуального страха: реконсолидация поддерживает или усиливает память о страхе, тогда как угасание памяти представляет собой обучение, которое генерирует тормозные биохимические цепи реакций, подавляющие реакции страха [69]. Наиболее вероятным нейронным путём, опосредующим реакцию угасания страха, является путь от медиальной префронтальной коры до миндалевидного тела [59]. Как сообщают C.F. Zink и соавт., ВП модулирует активность пути «медиальная префронтальная кора — миндалевидное тело» и паттерны связи, что находит своё отражение в степени выраженности социального поведения, связанного со страхом и тревогой (рис. 2) [70]. Причём существующие данные указывают на то, что ОТ способствует угасанию выученного страха, а ВП препятствует этому [71]. Важно понимать, что пролонгированный страх может стать предиктором развития тревожных расстройств.

Учитывая достаточно глубоко изученную причинно-следственную связь между хроническим стрессом и аффективными расстройствами, были предприняты значительные усилия по поиску различных фармакологических подходов к лечению тревоги и депрессии. Так, R.A. Hodgson и соавт. предложили высокоселективный антагонист V1b-рецептора ВП — V1B-30N с хорошей биодоступностью при пероральном приёме, который, ингибируя активность V1b-рецептора, снижал уровень гормона стресса в плазме и обладал анксиолитическим эффектом [72]. Это дополнительно подтверждает существенную роль ВП в формировании эмоционально заряженных поведенческих реакций в контексте стресс-индуцированных событий, которые кодируются нейронной сетью «гиппокамп — миндалевидное тело — медиальная префронтальная кора» с последующей трансформацией в долговременную память эмоционально окрашенных событий.

Окситоцин как нейропептид-модулятор невербального межличностного общения

Зрительное восприятие лица в контексте межличностных отношений, как правило, носит неосознанный характер и позволяет извлекать социально значимую информацию, такую как пол, возраст и эмоциональное состояние, тем самым регулируя социальные взаимодействия с точки зрения приближения и/или избегания [73]. Достаточно внушительный объём исследований поддерживает гипотезу о влиянии ОТ на восприятие социальной информации, что отражается в регуляции социального поведения, индуцируя обработку положительных стимулов и ослабляя отрицательных, а также увеличивая значимость как социальных, так и эмоциональных стимулов [74–76] (рис. 3).

 

Рис. 3. Окситоцинергическая регуляция социального взаимодействия.

Fig. 3. Oxytocinergic regulation of social interaction.

 

Так, у приматов экзогенный ОТ усиливает перцептивную значимость глаз и повышает склонность к взаимодействию с социальным партнёром в ответ на натуралистические социальные стимулы [77]. Причём такие эффекты ОТ проявляются при его однократном введении. В то же время L.A. Parr и соавт. отмечают, что при повторном введении ОТ обезьяны существенно больше проводили времени за просмотром видео, на котором отображалась динамическая мимика лица (облизывание губ и угрозы), при этом выборочно снижалось внимание к глазам на нейтральных лицах в зависимости от дозы ОТ [78]. Авторы предполагают, что возможным механизмом такого столь неожиданного непросоциального эффекта ОТ является подавление экспрессии рецепторов ОТ в областях мозга, ответственных за регуляцию социального внимания, в результате повторного введения нейропептида. Это ставит под сомнение эффективность длительного применения экзогенного ОТ в качестве фармакотерапии для лечения нарушений социального поведения.

Стоит отметить, что любое изображение лица несёт в себе одновременно признаки идентичности и выражения: кем является человек и какие чувства он испытывает. Это очевидно отличает визуальные стимулы от других, когда в любой момент времени лицо будет передавать несколько независимых сигналов, которые, как считается, обрабатываются нейронной сетью, распределённой во взаимосвязанных областях головного мозга, селективных к восприятию лица [79, 80].

Так, в эксперименте с участием людей интраназальное введение ОТ оказывало позитивный эффект в отношении памяти распознавания личности с нейтральным или сердитым, но не со счастливым выражением, независимо от пола. Однако ОТ совершенно не оказывал влияния на формирование памяти выражения лица. Такое селективное влияние ОТ в отношении памяти идентичности и выражения лица может способствовать модулированию социального поведения [81].

Примечательно, что ОТ способен модулировать осознание социально значимой эмоциональной информации в окружающей среде даже при краткосрочном (18, 35 или 53 мс) предъявлении стимула, что проявляется в улучшении степени зрительного восприятия лицевых стимулов с более выраженным эффектом относительно идентификации счастливых лиц [82].

Более того, ОТ специфически снижает отвращение к сердитому выражению лица, не влияя при этом на восприятие грустных лиц, которые также имеют отрицательную эмоциональную валентность. При этом финансовая обратная связь (вознаграждение) — как положительная (выигрыш), так и отрицательная (проигрыш) — не оказывала значимого воздействия на социальные предпочтения [83].

Вероятнее всего, указанные эффекты ОТ опосредованы активацией нейронной сети в затылочно-височных областях экстрастриарной зрительной коры, которые обеспечивают визуальный анализ лиц, а также веретенообразной извилины и верхней височной борозды, отвечающих за представление инвариантных и изменчивых аспектов выражения лица соответственно [84–86].

Другая точка зрения относительно влияния ОТ на социальное поведение связана с социальной значимостью. Было высказано предположение, что ОТ повышает чувствительность к значимым социальным сигналам [87, 88]. Иными словами, это трактуется как «гипотеза социальной значимости», которая согласуется с утверждениями ряда авторов об ОТ-индуцированном улучшении чтения мыслей глазами и увеличении зрительного контакта [75, 89, 90], тем самым способствуя модуляции невербального межличностного общения.

Несмотря на то что детальное понимание нейронных механизмов, лежащих в основе влияния ОТ на внимание к глазам, ещё не до конца сформировано, данные нейровизуализации свидетельствуют об участии миндалевидного тела во внимании к чертам лица в целом [91–94] и роли верхних холмиков в модуляции внимания к чертам лица с помощью ОТ [95].

Согласно сообщению J. Taubert и соавт. интраназальное введение ОТ в большей степени улучшает восприятие выражения лица, нежели его идентичность у макак резусов [96]. Последующий детальный анализ показал, что это главным образом определяется наличием стимула, выражающего страх или агрессию, т. е. отрицательно окрашенные эмоции. Интересно, что точность в восприятии выражения лиц, причмокивающих губами, как признаке умиротворения и подчинения, имеющего положительную социальную ценность, у макак резусов была заметно ниже. Столь избирательное влияние экзогенного ОТ на поведенческие реакции в отношении отрицательно окрашенных выражений лица подтверждает теорию о том, что эффекты ОТ настроены на социально-эмоциональную ценность визуального стимула, сигнализирующего о страхе или агрессии как признаке потенциальной опасности или враждебности. Причём данные эффекты опосредованы активацией сигнального пути ОТ, что способствует проявлению социального познания [96].

Имеющиеся на сегодняшний день данные, касающиеся влияния ОТ на визуальное сканирование эмоциональных лиц, весьма противоречивы. Так, по утверждению A. Lischke и соавт., положительный эффект ОТ на распознавание эмоций может проявляться независимо от модуляции зрительного внимания к конкретной области лица в случае предъявления динамических выражений лица [28]. По предположениям авторов, ОТ-индуцированное улучшение распознавания эмоций обусловлено его непосредственным участием в формировании памяти на лица и выражения [97], что позволяет выявить соответствие представленного выражения лица с ранее запомненным. Отсутствие вовлечённости ОТ в визуальное внимание к области глаз, вероятно, связано с его способностью приоритизации — первоначально распределять ресурсы внимания на социальные сигналы. Это же подтверждают результаты, полученные несколько позже, согласно которым ОТ заметно сокращал время восприятия лица, не влияя на паттерны взгляда при просмотре статических эмоциональных лиц [98].

В то же время Sosnowski M.J. и соавт., рассматривая влияние эндо- и экзогенного ОТ на визуальное внимание к чертам лица, не обнаружили существенной разницы относительно акцентирования внимания обезьянами-капуцинами на область глаз или рта в тесте категоризации (направлен на причисление лиц мужского пола, изображённых на фотографии, к категории «доминирующие» или «подчинённые»), причём вне зависимости от способа поступления ОТ [99]. Вместе с тем последнее влияло на частоту и продолжительность взгляда на всё лицо: эндогенный ОТ, в отличие от экзогенного, увеличивал изучаемые параметры взгляда, что предполагает их различное влияние на характер взгляда.

Как видно, эффекты ОТ сильно зависят от индивидуальных черт личности и контекста [100, 101]. Учитывая тот факт, что ОТ не способствует исключительно позитивному социальному поведению у каждого и во всех ситуациях [18], нейропептид может повышать зрительное внимание к области глаз лица только при определённых условиях. В этом ключе вопрос о том, какие глубокие механизмы лежат в основе реализации эффектов ОТ в зависимости от особенности личности и ситуации, остаётся открытым. При этом «гипотеза социальной значимости» также не может в полной мере объяснить неоднозначность ОТ-индуцированных эффектов.

Модулирующее действие вазопрессина на восприятие и социальное поведение

Мгновенное, эффективное и точное восприятие выражений лица представляет собой фундаментальную и уникальную способность людей участвовать в межличностном общении. Растущее количество экспериментальных данных по нейровизуализации головного мозга в контексте эмпатии и распознавания эмоций демонстрирует, что ответственные за это нейронные цепи локализованы в основном в лимбической системе, префронтальной коре и лобно-теменной области [101–103]. В этой связи ВП является важным нейромодулятором активации именно тех областей мозга, которые непосредственно участвуют в регуляции эмоций, в частности, лимбической системы (поясная извилина, миндалевидное тело) [70]. Согласно сообщению R.R. Thompson и соавт., ВП проявляет двойственные эффекты в отношении социальной коммуникации у мужчин и женщин [104]. Так, у мужчин экзогенный ВП стимулирует агонистические паттерны лицевой моторики и уменьшает доброжелательное восприятие в ответ на незнакомые лица того же пола. Совершенно иначе обстоит у женщин — активируются аффилиативные мимические двигательные паттерны и усиливается дружелюбное восприятие в ответ на лица незнакомых женщин. По утверждению авторов, эффекты ВП на вегетативные, двигательные и психологические реакции являлись результатом его обособленного воздействия в разных областях мозга. При этом столь контрастные эффекты ВП на паттерны социальной коммуникации у мужчин и женщин, вероятнее всего, являются следствием гендерного различия в распределении рецепторов ВП в мозге, когда ВП-индуцированная активация нейросети у мужчин побуждает к борьбе или бегству, а у женщин — к сотрудничеству и дружбе.

Примечательно, что в эксперименте F. Uzefovsky и соавт. экзогенный ВП вызывал заметное снижение способности мужчин распознавать эмоции других мужчин, ограничивая свои эффекты восприятием только отрицательных эмоций, что, безусловно, может ещё в большей степени стимулировать агрессию вследствие отсутствия эмпатии [29]. В дополнение к этому, R. Polk и соавт. по оценке степени участия ВП в социальном познании при старении выявили, что высокий уровень ВП в плазме не коррелирует с точностью динамической идентификации эмоций [105].

С другой стороны, некоторые авторы свидетельствуют о том, что ВП принимает непосредственное участие в формировании социальных связей, в частности, интраназальное введение ВП повышает готовность к взаимовыгодному сотрудничеству между незнакомцами [106, 107], а также избирательно улучшает человеческое восприятие сексуальных стимулов, независимо от положительной или отрицательной смысловой нагрузки [53]. Возможным нейронным механизмом, лежащим в основе повышения склонности к коллаборации, является ВП-индуцированное торможение активности левой дорсолатеральной префронтальной коры — области, ответственной за принятие решений в условиях риска, и усиление функциональной связи левой дорсолатеральной префронтальной коры с вентромедиальной частью полосатого тела [108]. В последнем как структурном компоненте базальных ганглиев, где сосредоточены с достаточной высокой плотностью как V1a-рецепторы ВП, так и рецепторы дофамина, происходит формирование системы вознаграждения как результата социального взаимодействия. Исходя из этого, взаимодействие дофаминергической и вазопрессинергической систем в вентромедиальной части полосатого тела кодирует выгодный компонент социальных взаимодействий, облегчая социальное узнавание и создание парных связей [109, 110].

X. Wu и соавт. выявили гендерно-специфические эффекты ВП в ответ на мимику лиц того же и другого пола, в частности, нейропептид у мужчин в значительной мере подавлял дружелюбное восприятие нейтральных и позитивных выражений мужских лиц, тогда как у женщин способствовал усилению доброжелательного настроя в отношении негативных женских лиц [111]. Судя по всему, ВП в большей степени модулирует восприятие эмоциональных, нежели нейтральных сигналов. Причём столь отличительные эффекты ВП в отношении социально-эмоциональных стимулов непосредственно зависят от гендера и контекста.

Вместе это демонстрирует, что ВП оказывает гендерно-дифференцированное воздействие на социальное поведение и связанные с ним эмоционально окрашенные реакции.

Влияние окситоцина на способность «чтения мысли по лицу» при расстройствах психики

Учитывая критически важную роль ОТ в социальном познании (восприятие социальных сигналов, идентификация эмоциональных жестов тела, распознавание эмоций по лицу, решение эмоционально окрашенных ситуаций, поведение «приближение–избегание») и межличностном взаимодействии, ОТ-ергическая система является перспективной мишенью для лечения психоэмоциональных расстройств.

Крайне важно учитывать, что так называемое чтение мыслей по лицу требует быстрого и точного восприятия первичных социальных сигналов как основных коммуникативных инструментов для передачи необходимой социальной и контекстуальной информации, эмоциональной обратной связи, а также понимания социальных норм и способности вспоминать и приписывать различные эмоции каждому человеку. Указанные аспекты социального познания коренным образом нарушены у лиц с психическими расстройствами.

Так, согласно данным A. Vehlen и соавт., у пациентов с хроническим депрессивным расстройством в значительной степени сохраняется способность распознавать основные эмоции на лице, однако заметно снижено внимание к области вокруг глаз, причём последнее эффективно корректировалось интраназальным введением ОТ [112].

Оценивая взаимосвязь уровня эндогенного ОТ с точностью распознавания эмоций по лицу и поведением взгляда у пациентов с шизофренией, M.J. Spilka и соавт. пришли к выводу о том, что значительное снижение точности идентификации ярко выраженных испуганных и едва уловимых грустных выражений лица связано с низким уровнем ОТ в плазме [113]. При этом последнее совершенно не отражалось на зрительном внимании к характерным чертам лица.

По утверждениям B.B. Averbeck и соавт., лишь однократное интраназальное введение ОТ в низкой дозировке (24 МЕ) пациентам с шизофренией улучшало способность идентифицировать большинство эмоций, независимо от предъявления фотографий лиц с нейтральным выражением и с включением эмоционального контекста (счастье, удивление, страх, печаль, отвращение, гнев) [114]. Однако это противоречит недавно опубликованным результатам рандомизированного двойного слепого исследования [115], согласно которым столь низкая острая доза ОТ оказывает весьма ограниченное и незначительное воздействие на социально-эмоциональную обработку лица и абсолютно не влияет на продолжительность взгляда или время удержания взгляда на лицах. Это вполне согласуется с данными J.K. Wynn и соавт., которые с использованием электроэнцефалографии и пупиллометрии продемонстрировали, что средняя доза ОТ (36–48 МЕ) является оптимальной и эффективной для усиления распознавания эмоций пациентами с шизофренией [116].

В этом контексте длительная (4-месячная) терапия ОТ пациентов с шизофренией оказала благотворное воздействие на способность распознавать и понимать эмоциональные состояния других, что, несомненно, имеет решающее значение в межличностной коммуникации и социальном поведении [117].

В основе механизма ОТ-индуцированного улучшения социального познания у пациентов с шизофренией, по мнению R. Wigton и соавт., лежит ослабление нейронной активности в тех областях головного мозга, которые ответственны за ментализацию, обработку лицевых эмоций, значимость, отвращение, неуверенность и двусмысленность в восприятии социальных стимулов — в миндалевидном теле, височно-теменном соединении, задней поясной извилине коры, предклинье и островке [118].

В то же время, как было замечено L.R. Horta de Macedo и соавт., экзогенный ОТ у пациентов на фоне развития шизофрении не проявил выраженного эффекта в отношении способности сопоставления эмоций на лице [119]. По предположениям авторов, столь неожиданные результаты могут быть следствием использования более высокой дозировки ОТ (48 МЕ), а также специфики самого задания по сопоставлению, а не идентификации эмоций, как это было в предыдущих исследованиях.

Довольно неожиданными являются недавно опубликованные данные A. Schmidt и соавт., где продемонстрировано, что у лиц с клинически высоким риском психоза введение ОТ не оказывало существенного эффекта в отношении способности делать выводы о мыслях или убеждениях других [120]. Более того, наблюдалось снижение нейрональной активности в области двусторонней нижней лобной извилины при определении эмоций или чувств других. Ингибирование активности данной области головного мозга наблюдалось у лиц с клинически высоким риском психоза с исходно низкими социально-эмоциональными способностями. Это доказывает избирательное влияние ОТ на эмоциональную сферу в патофизиологических условиях и напрямую зависит от склонности к эмоциональному сопереживанию.

Нижняя лобная извилина является важной частью системы зеркальных нейронов, которая участвует в значимых аспектах социального взаимодействия — от имитации до эмоциональной эмпатии [121]. В этой связи нижняя лобная извилина представляет собой одну из тех структур, которая непосредственным образом задействована в задаче распознавания эмоций, таких как идентификация эмоциональной интонации [122] и оценка выражений лица [123], являясь одной из основных мишеней нейрофизиологических эффектов ОТ.

Нарушения в восприятии эмоций и способности делать выводы о мыслях и убеждениях других как предикторы развития психоэмоциональных расстройств модулируются ОТ посредством избирательного воздействия на определённые регионы головного мозга, что, несомненно, является предпосылкой для разработки новых стратегий таргетной терапии социально-эмоциональных нарушений с целью их эффективной коррекции.

Роль вазопрессина в избирательной активации мозговой активности при восприятии эмоций на фоне развития психоэмоциональных расстройств

B. Bloch и соавт. продемонстрировали, что эффекты экзогенного ВП в отношении распознавания эмоций у лиц с шизофренией имеют разнонаправленный характер и непосредственно зависят от гендера [124]. Так, у мужчин введение ВП вызывало выраженное снижение способности распознавать сердитые лица, тогда как у женщин данный паттерн имел место в отношении грустных лиц. При этом именно у женщин выявлено ВП-индуцированное улучшение восприятия испуганного выражения лица.

Примечательно, что уровень эндогенного ВП у пациентов с шизофренией в значительной мере снижен, что коррелировало с тяжестью симптоматики и нарушением восприятия эмоций других [125].

Опираясь на данные нейровизуализационных исследований, L.H. Rubin и соавт. показали, что базальные уровни ВП у мужчин и женщин с шизофренией связаны с активностью в средней, медиальной и верхней лобных извилинах, а также поясной коре [126]. Причём характер модуляции ВП нейросетей в областях головного мозга, ответственных за социальное познание и идентификацию эмоций, у женщин и мужчин с шизофренией различен. В частности, у пациенток женского пола обнаружено торможение нейрональной активности, опосредованное ВП, в лобной коре (верхние лобные извилины), тогда как среди пациентов мужского пола, наоборот, наблюдалась активация нейросети в средней лобной извилине/поясной извилине. Установленная L.H. Rubin и соавт. взаимосвязь между избирательной модулирующей активностью ВП, областью головного мозга и полом определяет гендерную двойственную роль этого нейропептида в восприятии эмоций при развитии шизофрении.

Весьма неожиданное заключение было сделано D.S. Carson и соавт., согласно которому концентрация ВП в крови значимо и положительно коррелирует с его концентрацией в спинно-мозговой жидкости у людей с расстройством аутистического спектра в возрасте 4–64 лет, а также позволяет прогнозировать тяжесть симптоматики в контексте развития теории разума как способности адекватного восприятия и понимания эмоций, мыслей, убеждений и желаний других людей [127]. Это ясно демонстрирует, что измерение уровня ВП в образцах крови может служить не только надёжным инструментом для закономерной оценки его активности в головном мозге, но и биомаркером нарушений социального познания у детей с расстройствами аутистического спектра.

В результате нейровизуализационного исследования X.J. Shou и соавт. показали, что развитие и прогрессирование расстройств аутистического спектра связаны с патологическими изменениями морфологии и функциональной активности тех областей головного мозга, в которых в наибольшей степени локализуются вазопрессинергические нейроны [128]. Так, у детей с расстройствами аутистического спектра отмечались уменьшение объёма серого вещества гипоталамуса и увеличение объёма левого миндалевидного тела и левого гиппокампа. По предположениям авторов, уменьшение объёма гипоталамуса может свидетельствовать о дисплазии нейронов и/или нейропиля, приводя к снижению уровня ВП, что находит отражение в яркой проявленности специфической симптоматики. Более того, степень аномального расширения миндалевидного тела положительно коррелирует с тяжестью социальных и коммуникативных нарушений.

В этой связи ВП можно рассматривать в качестве одного из перспективных нейропептидов, влияющих на социальные и эмоциональные функции головного мозга в контексте межличностных отношений, что может быть полезно для понимания этиологии и нейробиологической основы расстройств психики.

Заключение

Исследования многогранных эффектов ОТ и ВП остаются захватывающим направлением для более глубокого понимания устройства и функционирования так называемого эмоционального и социального мозга. Накопленные за последние несколько десятилетий исследования значительно обогатили наши знания об ОТ- и ВП-ергической регуляции столь жизненно важных для социализации, эффективной и гибкой межличностной коммуникации процессов, как социальное познание, социальное поведение, распознавание эмоций, а также внимание и память к эмоционально значимым сигналам. Однако, учитывая порой противоречивые данные о влиянии ОТ и ВП на эмоциональную сферу и память, необходимы дальнейшие исследования по определению того, как контекстно-зависимые внутриклеточные сигнальные каскады вызывают конкретную поведенческую реакцию. Решение данной научной проблемы позволит получить уникальные знания об ОТ- и ВП-индуцированных клеточных ответах и сигнальных механизмах в нейросетях именно тех структур головного мозга, которые ответственны за реализацию поведения. Это, несомненно, станет определяющим в разработке более эффективных терапевтических стратегий с использованием ОТ и ВП и их аналогов для лечения психоэмоциональных расстройств.

About the authors

Yana V. Gorina

Professor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; Siberian Federal University

Author for correspondence.
Email: yana_20@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-3341-1557

Cand. Sci. (Pharm.), Associate Professor, senior researcher, Laboratory of social neurosciences, Associate Professor, Department of biological chemistry with courses medical, pharmaceutical and toxicological chemistry, Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; Associate Professor, Department of biophysics, Siberian Federal University

Russian Federation, Krasnoyarsk; Krasnoyarsk

Olga L. Lopatina

Professor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; Siberian Federal University

Email: ol.lopatina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7884-2721

Dr. Sci. (Biol.), Associate Professor, Head, Laboratory of social neurosciences, Professor, Department of biological chemistry with courses medical, pharmaceutical and toxicological chemistry, Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; Professor, Department of biophysics, Siberian Federal University

Russian Federation, Krasnoyarsk; Krasnoyarsk

Larisa V. Mararitsa

National Research University "Higher School of Economics"

Email: mararitsalarisa@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3858-5369

Cand. Sci. PhD (Psychol.), senior researcher, Laboratory of social and cognitive informatics, St. Petersburg School of social sciences and area studies

Russian Federation, St. Petersburg

References

Supplementary files