Temporal Lobe Epilepsy with Bitemporal Interictal Epileptiform Discharges: Effects of Sleep and Wakefulness

Full Text

Введение

Наиболее распространённой формой среди структурных эпилепсий, а также одним из самых распространённых неврологических заболеваний является фокальная височная эпилепсия (ФВЭ), которая диагностируется у 1/3 пациентов с эпилепсией [1]. В 30% случаев наблюдается фармакорезистентное течение ФВЭ, и пациенты являются кандидатами на хирургическое лечение [2]. Длительное течение ФВЭ повышает вероятность возникновения в контралатеральном полушарии головного мозга дополнительного эпилептогенного очага. Среди пациентов с ФВЭ распространённость битемпоральных интериктальных эпилептиформных разрядов (БИЭР), по данным электроэнцефалографии (ЭЭГ), может достигать 60% [3, 4].

При вовлечении обеих височных долей определение стороны доминирующего эпилептогенного очага представляет значительные трудности, а проведение резекционного двустороннего хирургического вмешательства ограничено из-за риска развития синдрома Клювера–Бюси. Особый интерес представляет поиск клинико-нейрофизиологических маркеров ведущей стороны при ФВЭ с битемпоральными разрядами для достижения благоприятного исхода хирургического лечения. Ранее показано, что эффективность хирургического лечения у пациентов с БИЭР зависит от индекса доминирования разрядов (ИДР) с одной стороны, и наиболее благоприятный исход наблюдается у пациентов, у которых разряды с одной стороны составляют более 80–90% [5, 6].

При ФВЭ вероятность регистрации эпилептиформной активности (ЭА) во многом обусловлена уровнем бодрствования и глубины сна [7, 8]. ЭА чаще отмечается во сне, особенно в медленноволновом. Таким образом, подсчёт только абсолютного количества разрядов является недостаточным без учёта длительности времени бодрствования и отдельных стадий сна. С этой целью может использоваться индекс эпилептиформной активности (ИЭА), который рассчитывается как количество разрядов за определённое время (например, 1 ч), в течение которого пациент бодрствовал или спал. Таким образом, подсчёт только абсолютного количества разрядов с обеих сторон без указания на состояние бодрствования или сна, в котором находился пациент во время записи ЭЭГ, может оказаться недостаточным.

Цель исследования: на основании расчёта ИЭА определить вариабельность ИДР в зависимости от уровня бодрствования и глубины сна у пациентов с ФВЭ и битемпоральными разрядами.

Материалы и методы

Из общего числа 2086 пациентов, прошедших обследование в лаборатории видео-ЭЭГ-мониторинга Научного центра неврологии в период с февраля 2018 г. по февраль 2024 г. [9], были отобраны 1063 записи видео-ЭЭГ-мониторинга длительностью 10–24 ч у пациентов с височной локализацией ЭА. БИЭР отмечались в 203 случаях. Для выявления структурных причин эпилепсии проведено сопоставление данных ЭЭГ и магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга («Magnetom Prisma», «Siemens Healthineers»; 3 Тл).

Критерии включения [9]:

• битемпоральная ЭА;
• регистрация всех стадий сна и бодрствования;
• подсчёт эпилептиформных разрядов вручную без использования алгоритма автоматической детекции разрядов;
• общее количество БИЭР не менее 10;
• выполнение МРТ головного мозга по международному эпилептологическому протоколу HARNESS-MRI на томографе мощностью 3 Тл.

Критерии невключения/исключения [9]:

• записи с регистрацией ЭА за пределами височных областей;
• записи с эпилептическими приступами в связи с их возможным влиянием на ИЭА;
• записи с количеством разрядов более 2000 в связи со сложностями их ручной маркировки;
• ИДР < 60%.

В исследование были включены 45 записей пациентов в возрасте 25–67 лет (медиана — 44,6 года), среди которых было 20 женщин и 25 мужчин. Длительность заболевания на момент исследования составила от 6 мес до 43 лет (медиана — 29,8 года), возраст дебюта эпилепсии — от 4 мес до 67 лет (медиана — 14,9 года). Запись ЭЭГ проводили скальповыми электродами по международной системе 10–20, с дополнительными электродами «скуловой дуги» (F9, F10, T9, T10, P9, P10) и электрокардиографическим каналом [9]. Записи производили на электроэнцефалографах «XLTEK» («Natus») и «BePlus LTM» («EBNeuro»). В начале исследования и после утреннего пробуждения проводили активирующие пробы с открыванием и закрыванием глаз, ритмичной фотостимуляцией и гипервентиляцией в течение 5 мин.

В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации медицины сна (2017 г.) [10] построение гипнограмм проводили вручную, стадирование сна и бодрствования осуществляли на 30-секундных эпохах. Стадирование REM-сна было осуществлено на основании глазодвигательных артефактов в лобных отведениях (под электродами Fp1–F7, Fp2–F8), миографических артефактов в каналах ЭЭГ и характерных для REM-сна ЭЭГ-потенциалов. В исследовании использованы традиционные обозначения для стадий сна и бодрствования: Wake — бодрствование; N1 — первая стадия сна; N2 — вторая стадия сна; N3 — третья стадия сна (медленноволновой сон); REM — REM-сон [9]. Пример гипнограммы с отметками ЭА представлен на рис. 1.

 

Рис. 1. Гипнограмма с отметками ЭА в правой (верхний ряд) и левой (нижний ряд) височных областях.

Fig. 1. Hypnogram with EA labels in the right (top row) and left (bottom row) temporal regions.

 

Количество БИЭР за время записи составляло от 11 до 1920 разрядов (медиана — 299,6 разряда). Для каждой записи после построения гипнограммы с разметками БИЭР проводили расчёт общего ИЭА (отношение общего числа разрядов к длительности записи в часах) и ИЭА для бодрствования и каждой стадии сна (отношение числа БИЭР к продолжительности стадии в часах) [9]. Сторона с преобладанием разрядов за всё время записи определялась как доминирующая сторона (ДС), соответственно, противоположная сторона обозначалась как контралатеральная сторона (КС).

ИДР рассчитывали в процентах по формуле: (количество разрядов на ДС)/(количество разрядов с обеих сторон) × 100 для всей записи, а также отдельно для бодрствования и всех стадий сна. Амплитуду разрядов измеряли при усреднённом референтном монтаже. Учитывали наиболее высокую амплитуду разряда с каждой стороны вне зависимости от функционального состояния головного мозга (сна и бодрствования).

Для оценки трендов ИДР в зависимости от стадий сна и бодрствования проводили дополнительную нормализацию: рассчитывали относительный индекс каждой стадии для ДС (отношение индекса разрядов каждой стадии к общему индексу разрядов).

При сопоставлении данных ЭЭГ с результатами МРТ головного мозга по международному эпилептологическому протоколу HARNESS-MRI в 17 случаях были обнаружены потенциально эпилептогенные изменения: склероз гиппокампа — 9 случаев, опухоли из группы LEAT (Long-term epilepsy-associated tumors — доброкачественные опухоли, ассоциированные с длительно текущей эпилепсией) — 2; менингиомы — 3; энцефалоцеле височной доли — 2; гемиатрофия головного мозга — 1. В 23 случаях выявлены неспецифичные изменения (церебральная микроангиопатия, постинсультные изменения, венозные аномалии), не соответствующие по локализации ЭА, ещё в 5 случаях очаговые и диффузные изменения в мозге отсутствовали.

Результаты

Разряды в левой височной области преобладали у 21 пациента, в правой височной области — у 24. При оценке амплитуды БИЭР выявлено, что в 32 (71,1%) случаях максимальная амплитуда разрядов соответствовала ДС. В 27 записях ЭЭГ наблюдалось битемпоральное замедление, в 13 записях — одностороннее замедление (на ДС — в 11 из 13 записей), в 5 записях замедление отсутствовало.

Распределение ЭА в височных областях в зависимости от бодрствования и стадий сна представлено в табл. 1. Во время бодрствования эпилептиформные разряды зарегистрированы в 33 (73,3%) случаях. В 32 (71,1%) случаях ЭА выявлена на ДС и в 18 (40%) — на КС.

 

Таблица 1. Распределение ЭА в височных областях в зависимости от стадий сна и бодрствования, n (%)

Table 1. Distribution of EA in temporal regions across sleep stages and wakefulness, n (%).

Стадия Sleep stage	Количество записей с ЭА Recordings with EA	Количество записей с битемпоральной ЭА Recordings with BIEDs	Количество записей с ЭА на ДС Recordings with EA on PS	Количество записей с ЭА на КС Recordings with EA on CS
Бодрствование Wakefulness	33 (73,3%)	17 (37,8%)	32 (71,1%)	18 (40,0%)
N1	25 (55,6%)	11 (24,4%)	22 (48,9%)	14 (30,4%)
N2	45 (100,0%)	42 (93,3%)	45 (100,0%)	42 (93,3%)
N3	44 (97,8%)	36 (80,0%)	44 (97,8%)	36 (80,0%)
REM	19 (42,2%)	7 (15,5%)	18 (40,0%)	8 (17,8%)

 

В табл. 2 представлены соотношения ИЭА в тех стадиях сна, когда эпилептиформные разряды были выявлены с обеих сторон, а также распределение ЭА в зависимости от бодрствования и стадии сна. В случаях отсутствия существенных различий ИЭА между сторонами пациенты выделены в отдельную группу. За сопоставимые значения показателей было принято соотношение разрядов на ДС и КС > 40% и < 60%.

 

Таблица 2. Распределение ЭА в зависимости от бодрствования и стадии сна, n (%)

Table 2. Distribution of EA across sleep stages and wakefulness, n (%)

Стадия Stage	ЭА только на ДС EA on PS only	ЭА только на КС EA on CS only	ИЭА выше на ДС* Higher IEA on PS*	ИЭА выше на КС Higher IEA on CS	ИЭА без значимых различий между сторонами IEA with no significant differences between sides
Бодрствование Wakefulness	15 (33,3%)	1 (2,2%)	13/17 (76,5%)	2 (4,4%)	3 (6,7%)
N1	11 (24,4%)	3 (6,7%)	7/11 (63,6%)	5 (11,1%)	2 (4,4%)
N2	3 (6,7%)	0	37/42 (88,1%)	0	5 (11,1%)
N3	8 (17,8%)	0	33/36 (91,7%)	0	3 (6,7%)
REM	11 (24,4%)	1 (2,2%)	3/7 (42,9%)	1 (2,2%)	4 (8,9%)

Примечание. * — % от записей, в которых ЭА регистрировалась на обеих сторонах в стадии сна или при бодрствовании.

Note. * — % of recordings with BIEDs during sleep or wakefulness.

 

В 1 случае у МР-негативного пациента ЭА была зарегистрирована на КС (табл. 2). В стадии N1 ЭА выявлена в 25 (55,6%) записях: на ДС и КС — в 22 (48,9%) и 14 (30,4%) случаях соответственно (табл. 1), только на КС — в 3 случаях (табл. 2).

В стадии N2 ЭА отмечена в 45 (100%) записях: на ДС и КС — в 45 (100%) и 42 (93,3%) случаях соответственно. В стадии N3 эпилептиформные разряды были зарегистрированы в 44 (97,8%) записях на ДС и 36 (80%) случаях на КС. Лишь у 1 пациента ЭА не была зарегистрирована в N3, но выявлялась в стадии N2 (табл. 1).

В большинстве записей БИЭР регистрировалась с наиболее высоким ИЭА в стадии N3 (43 записи; 95,5%), в том числе в обеих височных областях — в 26 (57,8%) случаях. В 7 (15,5%) случаях ЭА характеризовалась максимальным ИЭА на КС, в 10 (22,2%) — на ДС. В REM-фазе сна ЭА зарегистрирована в 19 (42,2%) записях: на ДС — в 18 (40%) случаях, на контралатеральной стороне — в 8 (17,8%), при этом в 1 (2,2%) случае ЭА отмечалась изолированно только на КС (табл. 2)

Были проанализированы стадии бодрствования и сна с максимальными значениями ИЭА за исследование на ДС. Наиболее высокими показатели были в период медленноволнового сна (стадия N3) — 36 (80%) записей. В 3 (6,7%) случаях ведущей являлась стадия N2, в 5 (11,1%) — N1, в 1 (2,2%) случае максимальное значение ИЭА зарегистрировано в период бодрствования. Случаев с преобладанием ЭА в REM-сне не выявлено.

На рис. 2 представлен график распределения значений ИДР в бодрствовании и отдельных стадиях сна. Обращает на себя внимание максимальная «плотность» значений ИДР в стадиях N2 и N3, в которых ИДР всегда был выше 50%, то есть преобладал на ДС.

 

Рис. 2. Распределение значений ИДР (%).

По оси абсцисс — стадии сна и бодрствования, по оси ординат — нормализованные значения ИДР. Значения менее 50% указывают на преобладание разрядов на КС.

Fig. 2. Distribution of DPI values (%).

The X-axis presents sleep and wakefulness stages, the Y-axis — normalized DPI values. DPI values < 50% indicate the predominance of discharges on CS.

 

Обсуждение

По данным проведённого исследования установлено, что наиболее высокие значения ИЭА характерны для стадии медленноволнового сна в височной области на ДС. В случаях, когда ЭА не выявлялась в стадии дельта-сна, наиболее значимой являлась стадия N2 сна. При сравнении стадий сна установлено, что количество записей с максимальным количеством разрядов в стадии N3 для ДС составило 80,0%, для КС — 71,3%. Отмечено увеличение ИЭА по мере углубления сна (максимальные значения выявлены в стадиях N2 и N3 сна). Минимальное значение ИЭА определялось в стадии REM-сна.

Более ранние исследования также показали, что наиболее высокие значения ИЭА характерны для стадии дельта-сна [8, 9, 11–14]. Отличительной особенностью нашего исследования является анализ пациентов исключительно с битемпоральными разрядами, маркировка разрядов вручную на протяжении всей записи, подсчёт разрядов по отдельным стадиям сна. ДС определялась нами по общему количеству разрядов слева или справа, тогда как, например, Z. Clemens и соавт. определяли её по стороне, откуда исходили приступы [13]. В других работах подсчёт разрядов нередко проводился на фрагментах различной длительности (5–20 мин для каждой стадии сна и бодрствования). Высокие показатели ИЭА в стадиях N2 и N3 можно объяснить высокой степенью синхронной активности нейронов коры головного мозга [15–17].

Полагают, что ЭА в REM-сне имеет локализационное значение при ФВЭ [18]. Отчасти наши данные подтверждают эти утверждения. ЭА регистрировалась на ДС в 19 (42,2%) случаях, на КС — в 8 (17,8%). В 3 случаях из них ИЭА преобладал на ДС, в 4 случаях не отличался существенно между сторонами, в 1 случае ЭА регистрировалась только в контралатеральной височной области (табл. 2). На данный счёт существуют противоречивые мнения. S. Singh и соавт. при количественной оценке ЭА показали меньшее диагностическое значение REM-сна по сравнению с не-REM стадиями сна [14]. При этом сохраняется уверенность в том, что REM-сон, являясь частью структуры здорового сна, обладает протективными свойствами, снижая вероятность возникновения не только ЭА, но и эпилептических приступов [19, 20].

При обсуждении возможности хирургического лечения при ФВЭ с фармакорезистентным течением необходимо придерживаться следующих критериев: совпадение латерализующих и локализующих симптомов приступов с данными иктальной и интериктальной ЭЭГ и нейровизуализации [21]. Однако у пациентов с битемпоральной ЭА, которая может возникать вследствие вторичного эпилептогенеза, зачастую при длительном течении эпилепсии, необходимо определить соотношение разрядов в височных областях с обеих сторон. Ранее была проведена оценка данного соотношения и исходов хирургического лечения [5, 6]. Наиболее благоприятных исходов удавалось достичь при соотношении, составляющем более 80% разрядов на ДС.

Частота битемпоральных разрядов, по данным различных исследований, варьирует в широком диапазоне — от 21% [22] до 61% [3]. Широкий разброс цифр объясняется в первую очередь длительностью исследований. Низкие значения обусловлены относительно короткой длительностью исследования. Например, в работе [22] длительность записи составляла не более 2 ч. И, напротив, в исследовании [3] по результатам рутинной ЭЭГ изначально были отобраны пациенты исключительно с унитемпоральными разрядами, которым в дальнейшем проводили суточный мониторинг ЭЭГ, и в 61% записей были выявлены разряды в височных отделах обоих полушарий.

Помимо того, что вероятность регистрации ЭА возрастает по мере достижения стадии глубокого сна, наши результаты показывают, что в бодрствовании и в поверхностном сне имеется значительная вариабельность ИДР. Показатели доминирования разрядов с одной стороны в этих стадиях недостоверны и могут вводить в заблуждение, тогда как показатели доминирования разрядов с одной стороны наиболее стабильны в глубоком сне.

Данные, полученные в настоящем исследовании, обосновывают необходимость продолженного видео-ЭЭГ-мониторинга с оценкой дельта-сна у пациентов с подозрением на фокальную форму эпилепсии, так как стандартная ЭЭГ является коротким скрининговым методом диагностики, а дневной мониторинг ЭЭГ продолжительностью не более 4 ч не всегда позволяет достичь состояния глубокого сна. При структурных формах фокальной эпилепсии также необходимы подсчёт разрядов в височных областях и сопоставление полученных данных с результатами МРТ по эпилептологическому протоколу для обоснования и прогнозирования благоприятного исхода хирургического лечения.

Заключение

Результаты исследования пациентов с битемпоральной локализацией ЭА свидетельствуют о возрастании ИДР по мере увеличения глубины не-REM-сна. Для определения доминирующей по разрядам стороны наиболее достоверными являются показатели соотношения разрядов в фазе глубокого сна. Несмотря на то что REM-сон обладает протективными свойствами, снижая вероятность появления ЭА, для пациентов с БИЭР он имеет значимое локализующее значение. В исследованиях с короткой записью ЭЭГ необходимая глубина сна часто не достигается, что снижает их диагностическую ценность. Подсчёт эпилептиформных разрядов в правой и левой височных областях необходим для обоснования и прогнозирования благоприятного исхода хирургического лечения пациентов с ФВЭ.

About the authors

Amayak G. Broutian

Research Center of Neurology

Email: ncnmaximova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6381-2925

Cand. Sci. (Med.), Head, Laboratory of clinical neurophysiology, Institute of Clinical and Preventive Neurology

Russian Federation, Moscow

Mariya A. Glazova

Research Center of Neurology

Email: ncnmaximova@mail.ru

ostgraduate student, 2^nd Neurological department, Institute of Clinical and Preventive Neurology

Russian Federation, Moscow

Marina Yu. Maksimova

Research Center of Neurology

Author for correspondence.
Email: ncnmaximova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7682-6672

D. Sci. (Med), Prof., Head, 2^nd Neurological department, Institute of Clinical and Preventive Neurology

Russian Federation, Moscow

Alexandra I. Belyakova-Bodina

Research Center of Neurology

Email: ncnmaximova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2339-8483

junior researcher, Laboratory of clinical neurophysiology, Institute of Clinical and Preventive Neurology

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files