Clinical and Neuroimaging Patterns of Ischemic Stroke in Ph-negative Myeloproliferative Neoplasms

Full Text

Введение

Ph-негативные миелопролиферативные новообразования/заболевания (МПН/МПЗ), включают 3 наиболее распространённые нозологические формы: истинную полицитемию (ИП), эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ) и первичный миелофиброз (ПМФ). Частота встречаемости при ИП составляет 0,5–4,0 случая на 100 000 человеко-лет, при ЭТ — 1,1–2,0, при ПМФ — 0,3–2,0 [1]. Этиология МПЗ остается неясной, ведущей гипотезой является воздействие факторов окружающей среды. Ключевым компонентом в реализации МПН является появление одной из драйверных мутаций в генах JAK2, MPL, CALR. Несмотря на различные клинические проявления, эти заболевания связаны морфологическим сходством и склонностью к различным тромбогеморрагическим осложнениям и лейкозной трансформации [2].

Прогноз течения заболевания вариативен, зависит от локализации и степени тромботического события. Одним из существенных следствий МПН является тромбоз церебральных артерий с формированием инфаркта в веществе головного мозга, последствия которого могут значительно ограничить ожидаемую продолжительность и качество жизни.

Целью данного исследования является описание клинико-нейровизуализационных паттернов изменений вещества мозга у пациентов с МПН/МПЗ.

Материалы и методы

Исследование проведено на базе Научного центра неврологии и НМИЦ гематологии с ноября 2014 г. по апрель 2024 г. В исследование были включены 152 пациента с установленным диагнозом МПН (согласно критериям ВОЗ 2008, 2016 гг.). Для верификации диагноза использовались данные клинического осмотра, общего анализа крови, трепанобиопсии, молекулярно-генетических исследований, включая определения мутаций в генах JAK2 (V617F), MPL, CALR, BCR/ABL1 (на базе НМИЦ гематологии).

Критерии включения и исключения

Критерием включения являлся установленный диаг-ноз одной из нозологических форм Ph-негативного МПН, подписанное информированное согласие, наличие постинфарктных изменений вещества головного мозга по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ). Критерием исключения являлись отсутствие согласия, отсутствие постинфарктных изменений в веществе головного мозга, наличие тяжёлой сопутствующей соматической патологии, противопоказания к проведению МРТ (например, кардиостимуляторы).

Проводили подробный клинико-неврологический осмотр всех пациентов, а также лабораторное обследование: общий анализ крови, биохимический анализ крови (холестерин, триглицериды, липопротеины низкой и высокой плотности, глюкоза). Для уточнения наличия ишемического повреждения вещества головного мозга всем пациентам с МПН выполняли МРТ головного мозга с величиной магнитной индукции 3 Т («Magnetom Verio», «Siemens») в сагиттальной, коронарной и аксиальной плоскостях в режимах Т2, Т1, Т2-FLAIR, ДВИ.

Дизайн исследования

Кросс-секционное нерандомизированное одноцентровое интервенционное исследование.

Формирование выборки — сплошное включение наблюдений (после постановки диагноза пациентам предлагалось пройти дообследование в Научном центре неврологии), где после выполнения МРТ головного мозга была сформирована группа для дальнейшего анализа (рис. 1).

 

Рис. 1. Отбор пациентов для исследования.

Fig. 1. Patient selection.

 

Статистический анализ

Анализ данных проводили в среде R-Studio (версия 2023.12.1, язык программирования R v. 4.2.1) с использованием подключаемых модулей tidyverse, finalfit, ggalluvial. Применяли непараметрические методы описательной статистики: в случае непрерывных величин данные представлены в виде медианы и нижнего и верхнего квартилей, в случае дискретных величин — в виде частоты. Взаимоотношения между группами категориальных переменных в исследуемой когорте пациентов с МПН визуализированы с помощью аллювиальных диаграмм (стиль диаграммы Сэнки), где каждая страта указывает на величину взаимосвязи (в данном случае — количество/частота пациентов в каждой категории). Сравнение 2 независимых групп проводили с использованием U-критерия Манна–Уитни, 3 независимых групп — критерия ANOVA, категориальных переменных — с помощью метода χ². Нулевую гипотезу отвергали при р < 0,05.

Результаты

Пациенты были сопоставимы по возрасту, распределению основных факторов риска ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК). Основной схемой циторедуктивной терапии во всех группах был приём препаратов гидроксимочевины в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

Значимые отличия по уровню гемоглобина, эритроцитов, мутации V617F в гене JAK2 не оценивали в межгрупповом сравнении, так как нозологические формы МПЗ представляют собой гетерогенную группу, среди которой увеличение этих параметров является облигатным признаком только при ИП.

Для оценки возможных факторов, имеющих значение в реализации НМК у пациентов с МПЗ, были проанализированы данные молекулярно-генетических исследований в генах JAK2, CALR, сопутствующих заболеваний, предшествующих венозных тромбозов, показателей анализа крови, сердечно-сосудистых заболеваний, распространённости каротидного атеросклероза в зависимости от наличия НМК в целом по группе, постинфарктные изменения вещества мозга (табл. 1).

 

Таблица 1. Клинико-лабораторные характеристики обследованных пациентов

Table 1. Clinical and laboratory characteristics of the study patients

Показатель Parameter	Все пациенты All patients (n = 152)	С постинфарктными изменениями With post-infarction changes (n = 36)	Без постинфарктных изменений No post-infarction changes (n = 116)	p
Мужчины/женщины, n (%) Male/female, n (%)	52 (34)/100 (66)	23 (64)/13 (36)	29 (25)/87 (75)	< 0,010
Возраст, лет Me [Q1; Q3] Age, years, Me [Q1; Q3]	48 [36; 55]	52 [39; 57]	47 [35; 55]	0,080
Артериальная гипертония, n (%) Hypertension, n (%)	51 (34)	14 (39)	37 (32)	0,565
Сахарный диабет, n (%) Diabetes mellitus, n (%)	9 (6)	3 (8)	6 (5)	0,765
Инфаркт миокарда, n (%) Myocardial infarction, n (%)	7 (5)	3 (8)	4 (3)	0,443
Венозные тромбозы в анамнезе, n (%) History of venous thrombosis, n (%)	19 (12,5)	8 (22)	11 (9)	0,083
JAK2 V617F, n (%)	117 (77)	27 (75)	90 (78)	0,924
CALR, n (%)	8 (5)	3 (8)	5 (4)	0,605
Циторедуктивная терапия, n (%) Cytoreductive therapy, n (%)	92 (гидроксимочевина hydroxyurea — 84; интерферон interferon — 8) (61%)	26 (72)	66 (гидроксимочевина hydroxyurea — 58) (57%)	0,147
Головная боль Headache	88 (58)	12 (33)	76 (66)	0,001
Каротидный атеросклероз Carotid atherosclerosis	51 (34)	18 (50)	33 (28)	0,028
Гемоглобин, г/л Hemoglobin, g/L	141 [127; 157]	150 [136; 163]	140 [125; 153]	0,014
Эритроциты, × 1012 Red blood cells, × 1012	4,8 [4, 2; 5, 5]	4,7 [4, 2; 5, 4]	4,9 [4, 3; 5, 5]	0,414
Лейкоциты, × 109 White blood cells, × 109	7,1 [5, 7; 9, 0]	7,3 [5, 5; 8, 9]	7,1 [5, 7; 9, 1]	0,764
Тромбоциты, × 109 Platelets, × 109	476 [308; 594]	429 [256; 546]	490 [324; 601]	0,099
Липопротеины низкой плотности, ммоль/л Low-density lipoprotein, mmol/L	1,95 [1, 42; 2, 36]	1,98 [1, 40; 2, 68]	1,89 [1, 42; 2, 29]	0,452

 

Статистически значимых различий между группами по наличию мутации в генах JAK2 и CALR, распространённости венозных тромботических событий не получено. При рассмотрении групп в зависимости от проводимой специфической терапии и артериальной гипертензии также не обнаружено значимых различий. Инсульт чаще был ассоциирован с мужским полом. Частота распространённости цефалгического синдрома была выше в группе пациентов без постинфарктных изменений. Каротидный атеросклероз чаще встречался в группе с инсультом (50% vs 28%; p = 0,0285). Отмечались статистически значимые различия в уровне гемоглобина — у пациентов с инсультом показатели были выше (150 vs 140 г/л; p = 0,014); напротив, для количества тромбоцитов в группе с инсультом была выявлена тенденция к снижению (429 vs 490; p = 0,099).

Учитывая гетерогенность лабораторных показателей, в дальнейшем проводили анализ каждой нозологической формы МПЗ отдельно, включая клинические и нейровизуализационные характеристики НМК (табл. 2; рис. 2, 3).

 

Таблица 2. Клинико-лабораторная характеристика пациентов с МПН с постинфарктными изменениями головного мозга

Table 2. Clinical and laboratory characteristics of MPN patients with post-infarction brain changes

Показатель Parameter	ИП | PV (n = 17)	ЭТ | ET (n = 15)	ПМФ | PMF (n = 4)	р
Мужчины, n (%) Male, n (%)	14 (82)	6 (40)	3 (75)	0,04
Возраст, лет Me [Q1; Q3] Age, years, Me [Q1; Q3]	49 [43; 57]	51 [38; 58]	54 [48; 56]	0,995
Артериальная гипертония, n (%) Hypertension, n (%)	5 (29)	7 (47)	2 (50)	0,540
Сахарный диабет, n (%) Diabetes mellitus, n (%)	1 (6)	2 (13)	0 (0)	0,610
Инфаркт миокарда, n (%) Myocardial infarction, n (%)	3 (18)	0 (0)	0 (0)	0,160
Венозные тромбозы в анамнезе, n (%) History of venous thrombosis, n (%)	4 (24)	4 (27)	0 (0)	0,514
JAK2 V617F, n (%)	15 (88)	10 (67)	2 (50)	0,175
CALR, n (%)	0 (0)	2 (13)	1 (25)	0,174
Циторедуктивная терапия, n (%) Cytoreductive therapy, n (%)	12 (71)	11 (73)	3 (75)	0,976
Головная боль Headache	5 (29)	5 (33)	2 (50)	0,734
Каротидный атеросклероз Carotid atherosclerosis	9 (53)	9 (60)	0 (0)	0,097
Гемоглобин, г/л Hemoglobin, g/L	162 [147; 174]	131 [126; 148]	154 [150; 158]	< 0,0001
Эритроциты, × 1012 Red blood cells, × 1012	5,3 [4, 5; 5, 9]	4,3 [3, 8; 4, 9]	4,4 [4, 0; 4, 9]	0,006
Лейкоциты, × 109 White blood cells, × 109	7,7 [5, 7; 8, 6]	6,2 [4, 7; 7, 8]	10,2 [9, 3; 10, 8]	0,098
Тромбоциты, × 109 Platelets, × 109	259 [211; 499]	436 [319; 587]	578 [387; 746]	0,123
Липопротеины низкой плотности, ммоль/л Low-density lipoprotein, mmol/L	1,79 [1, 35; 2, 02]	2,4 [1, 4; 2, 7]	3,15 [2, 67; 3, 50]	0,022

Примечание. Сравнение в случае непрерывных переменных проводились помощью одностороннего теста ANOVA (нулевой гипотезой считали равенство средних значений всех групп), в случае частот — с помощью точного критерия Фишера без коррекции непрерывности. При p < 0,05 дальнейшие попарные сравнения не проводили ввиду описательного характера работы.

Note. Comparisons were made using a one-way ANOVA test for continuous variables (the null hypothesis was that the means of all groups were equal) and Fisher’s exact test without continuity adjustment for frequencies. Due to the descriptive nature of the study, no further pairwise comparisons were made at p < 0.05.

 

Рис. 2. Клинические паттерны у пациентов с МПН, перенёсших инсульт (аллювиальные диаграммы).

А — цветовая схема в зависимости от категории возраста (правая колонка); В — цветовая схема в зависимости от подгруппы МПН (левая колонка). АГ — артериальная гипертония; Ж — женщины; М — мужчины; СД — сахарный диабет 2-го типа.

Fig. 2. Clinical patterns in post-stroke patients with MPN (alluvial plots).

А: color scheme by age category (right column); В: color scheme by MPN subgroup (left column).

 

Рис. 3. МРТ головного мозга пациентов с ИП в аксиальной проекции в режимах Т2 (A–D) и ДВИ с b-фактором 1000 с/мм² (E).

Визуализируются два основных паттерна поражения: небольшие постинфарктные очаги в глубоком белом веществе, базальных ганглиях и стволе мозга (A, B), у 1 пациентки обнаружены очаги острой ишемии в левом полушарии мозжечка (E); крупные корковые постинфарктные изменения в бассейне средней мозговой артерии и зонах смежного кровоснабжения без вовлечения базальных ядер (C, D); постинфарктные изменения (A–D) и очаги острой ишемии (E) указаны стрелками.

Fig. 3. Brain MRI of patients with PV in axial T2 (A—D) and DWI sequences with a b-value of 1,000 s/mm² (E).

Two main involvement patterns are visualized: small post-infarction lesions in the deep white matter, basal ganglia, and brainstem (A, B); one patient had lesions of acute ischemia in the left cerebellar hemisphere (E); large cortical post-infarction changes in the middle cerebral artery system and adjacent perfusion territories without basal ganglia involvement (C, D); post-infarction changes (A–D) and acute ischemic lesions (E) are indicated by arrows.

 

Истинная полицитемия

Характерными клинико-нейровизуализационными признаками НМК при ИП являлись инфаркты корковой локализации в зонах смежного кровообращения, стволе, мозжечке, соответствовавшие перенесённым НМК по типу гемореологической микроокклюзии с частотой встречаемости 65%. При ретроспективной оценке клиническая картина была представлена неспецифическими жалобами на головокружение, иногда рвоту, общую слабость, в связи с чем пациенты думали в первую очередь о пищевом отравлении или, в случае отсутствия рвоты, об ухудшении течения основного гематологического заболевания, зачастую не обращаясь за медицинской помощью. В 40% случаев постинфарктные изменения в веществе головного мозга встречались в бассейне вертебрально-базилярной системы, в 60% — в каротидной или зонах смежного кровоснабжения. У 3 пациентов выявлена тромботическая окклюзия магистральных артерий головы с последующим развитием НМК (2 пациента с тромбозом одной из позвоночных артерий, 1 пациент с тромбозом внутренней сонной артерии), при дополнительном исследовании МРТ головного мозга (в режиме Fat Sat) не было получено данных о наличии диссекции сосудов.

Два пациента перенесли одномоментно, помимо НМК по ишемическому типу, кровоизлияние (1 пациент — субарахноидальное; 1 пациент — в области левого таламуса). Среди всей группы обследованных пациентов с ИП также встречались тромбозы венозных синусов в 1,5% случаев, в 1 случае тромбоз правых поперечного и сигмовидного синусов осложнился на 3-и сутки развитием венозного инфаркта.

У 30% пациентов с ИП постановке гематологического диагноза предшествовало НМК. Среди них у 1 пациента на фоне умеренного тромбоцитоза, эритроцитоза как первое клиническое событие развился тромбоз воротной вены. При дообследовании был установлен диагноз ИП, назначена специфическая циторедуктивная, антиагрегантная терапия; учитывая формирование портальной гипертензии, было принято решение о постановке мезентерико-кавального анастомоза. В последующем (период наблюдения 15 лет) развилась токсическая (печёночная) энцефалопатия, приведшая к снижению когнитивных функций, самостоятельной отмене терапии и, как следствие, повторным ишемическим НМК.

Помимо вышеописанных корковых постинфарктных изменений в зонах смежного кровоснабжения, у пациентов с ИП в 35% случаев также встречались обширные полушарные инфаркты с развитием выраженного неврологического дефицита (грубый гемипарез, афазия, гемианопсия) с развитием стойкой утраты дееспособности и инвалидностью (средний возраст пациентов 54 года).

При нейровизуализации основные находки у пациентов с НМК на фоне ИП были представлены в виде двух паттернов (рис. 3):

• небольшие (до 1,5 см) постинфарктные очаги в стволе, мозжечке, глубоком белом веществе и базальных ядрах, корковые постинфарктные зоны, кистозно-глио-зные изменения без вовлечения в процесс базальных ядер, в том числе в зонах смежного кровоснабжения, вероятно, после НМК по типу гемореологической микроокклюзии;
• крупные корковые постинфарктные изменения в бассейне средней мозговой артерии и зонах смежного кровоснабжения без вовлечения базальных ядер.

Эссенциальная тромбоцитемия

Характерными нейровизуализационными признаками НМК при ЭТ являлись массивные постинфарктные изменения с вовлечением коры, подлежащего и глубокого белого вещества, базальных ганглиев с частотой встречаемости 67%. В 26% случаев НМК развивалось на фоне тромботической окклюзии внутренней сонной артерии с последующим формированием массивного очага ишемии в веществе мозга. В большинстве случаев клиническая картина была представлена острым началом с развитием грубого неврологического дефицита. В 26% случаев постинфарктные изменения в веществе головного мозга встречались в бассейне вертебрально-базилярной системы, в 74% — в каротидном бассейне. В 33% случаев последствия НМК привели к развитию стойкой утраты дееспособности и инвалидности (средний возраст пациентов — 32 года).

У 1 пациента с перенесённым НМК в бассейне правой средней мозговой артерии с формированием левостороннего гемипареза дальнейшее течение заболевания осложнилось тромбозом правой яремной вены, вен нижних конечностей, развитием рецидивирующей тромбоэмболии лёгочной артерии с последующим ремоделированием миокарда и формированием стойкой лёгочной гипертензии.

У 40% пациентов с ЭТ постановке гематологического диагноза предшествовало НМК, из них 1 пациент перенёс заднюю обратимую энцефалопатию на фоне экстремального тромбоцитоза (более 1 млн тромбоцитов), что и послужило причиной последующего детализированного гематологического дообследования с постановкой диагноза ЭТ.

Ведущим нейровизуализационным паттерном последствий НМК при ЭТ был большой объём поражения вещества мозга с корково-подкорковой локализацией (рис. 4).

 

Рис. 4. МРТ головного мозга пациентов с ЭТ — Т2-взвешенные изображения в аксиальной плоскости.

Во всех случаях визуализируются массивные постинфарктные изменения с вовлечением коры, подлежащего и глубокого белого вещества, а также базальных ганглиев (постинфарктные изменения указаны стрелками).

Fig. 4. Brain MRI of patients with ET; axial plane T2-weighted images.

In all cases, massive post-infarction changes are found in the cortex, underlying and deep white matter, and basal ganglia (post-infarction changes are indicated by arrows).

 

Первичный миелофиброз

Характерными клиническими признаками НМК на фоне ПМФ у большинства обследованных являлись рецидивирующие преходящее онемение в руках/ногах, неловкость при выполнении мелких движений, самостоятельно купировавшиеся в течение нескольких часов по типу транзиторной ишемической атаки. Часть пациентов описывала эпизоды транзиторной ишемической атаки в течение нескольких недель, месяцев до развития НМК. Несколько пациентов отмечали приступы выраженной, атипичной головной боли с появлением ауры (в виде «ряби» перед глазами, изменения цветоощущения), с последующим развитием очаговых изменений (в течение нескольких недель).

Средний возраст пациентов с инсультом на фоне ПМФ составлял 50 лет, ни в одном случае постинфарктные изменения не приводили к стойкой утрате трудоспособности с выраженным двигательным дефицитом.

Один пациент после постановки диагноза ПМФ не принимал циторедуктивную, антитромботическую терапию (отсутствие тромбозов в анамнезе, возраст менее 60 лет), однако через 7 лет после постановки диагноза ПМФ развилось НМК в бассейне правой средней мозговой артерии. У другого пациента постановке асимптомно протекавшего гематологического диагноза предшествовало НМК.

Основным паттерном постинфарктных изменений у пациентов с ПМФ при нейровизуализации являлись небольшие очаговые поражения в глубоких отделах вещества мозга, вероятнее всего, после развития НМК по типу гемореологической микрооклюзии (рис. 5).

 

Рис. 5. МРТ головного мозга пациентов с ПМФ в аксиальной проекции в режиме Т2 (А, С) и в сагиттальной проекции в режиме Т2-FLAIR (B, D).

Визуализируются небольшие постинфарктные перивентрикулярные очаги (указаны стрелками).

Fig. 5. Brain MRI of patients with PMF in axial T2 images (А, С) and in sagittal T2 FLAIR images (B, D).

Small post-infarction periventricular lesions are visualized (as indicated by arrows).

 

Обсуждение

Причинами смертности и инвалидности при ЭТ, ИП и ПМФ чаще всего являются артериальные и венозные тромбозы различной локализации [3, 4]. Диагноз Ph-негативных МПН устанавливается на основании клинической картины и данных клинико-лабораторных исследований (показателей периферической крови, гистологических признаков в трепанобиоптате костного мозга и молекулярно-генетических маркеров: JAK2, CALR, MPL).

Целью терапии ИП и ЭТ является сдерживание прогрессирования заболевания и поддержание качества жизни пациентов. При правильном подходе к лечению продолжительность жизни пациентов с ИП и ЭТ не должна отличаться от популяционных показателей. Лечение ПМФ направлено на продление жизни и предупреждение осложнений, серьёзно ухудшающих качество жизни пациентов. Терапия всех Ph-негативных МПН основана на применении риск-адаптированной стратегии.

Две трети тромботических осложнений у пациентов с МПЗ составляют артериальные тромбозы, из которых наиболее клинически значимыми являются инсульт, транзиторная ишемическая атака и тромбоз коронарных артерий [5–7]. В последнее время в рекомендациях используются объективно проверенные факторы тромботического риска. [8]. С одной стороны, это снижает долгосрочные токсические эффекты циторедуктивной, антикоагулянтной, антиагрегантной терапии, с другой стороны, существующие шкалы тромботического риска в основном учитывают только возраст, наличие предшествующих тромботических событий, сердечно-сосудистые заболевания (артериальная гипертония) и мутационный статус (V617 в гене JAK2) и не включают такие факторы, как наличие атеросклеротического поражения магистральных артерий головы, кардиальную патологию (фибрилляцию предсердий, патологию клапанов, атеросклероз коронарных артерий), ожирение, приём оральных контрацептивов, наличие тромбофилии, гиподинамию, злоупотребление алкоголем.

Впервые цереброваскулярные осложнения у пациентов с МПН описал J. Bogousslavsky в 1983 г., акцентируя, что ранняя диагностика имеет основополагающее значение для предотвращения развития и прогрессирования цереброваскулярных заболеваний [9]. Впоследствии в серии публикаций были описаны инсульт, инфаркт миокарда, распространённый атеросклероз, тромбозы глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии как самые частые причины смерти пациентов с МПН. Установлены и основные факторы тромботических осложнений: мутация V617F в гене JAK2, лейкоцитоз, возраст, сосудистые факторы (артериальная гипертония) [10, 11].

Кумулятивная частота ишемического инсульта (средний срок наблюдения 3 года) составила в европейской популяции 25% при ИП и 21% при ЭТ [12]. Это в целом сопоставимо с результатами нашего исследования, в котором частота ишемического инсульта при ИП составила 24%, при ЭТ — 25%.

По данным популяционного когортного исследования M. Hultcrantz и соавт., у пациентов с МПН риск ишемического инсульта через 5 лет после постановки диагноза был примерно в 1,5 раза выше по сравнению с контрольной группой того же возраста и пола [13]. Эти данные позволяют рассматривать МПН как группу, нуждающуюся в более тщательном наблюдении и контроле основного заболевания.

Общеизвестна высокая патогенетически значимая роль церебрального и, прежде всего, каротидного атеросклероза в генезе ишемических НМК [14]. A. Drofenik и соавт. показали сопоставимые параметры распространённости и характера каротидного атеросклероза у пациентов с ЭТ и в группе контроля, однако уровень коронарного кальция в группе пациентов с ЭТ был выше [15], что говорит о бóльшей жёсткости сосудистой стенки у этих пациентов, а значит, является потенциально более эмболоопасным источником. Эпидемиология церебрального атеросклероза у пациентов с МПЗ, ассоциированного с хроническим воспалением (в том числе JAK2-опосредованное), была описана S. Kwon и соавт., которые продемонстрировали более высокий уровень соотношения нейтрофилов к лимфоцитам и распространённость каротидного атеросклероза, чем в популяции в целом [16]. Авторы сделали выводы, что вероятно воспаление играет решающую роль в патогенезе МПЗ, а провоспалительные факторы, помимо индукции протромбогенного состояния крови, также вносят свой вклад в прогрессирование атеросклероза, повышая сердечно-сосудистый риск. Так, патологическая активация лейкоцитов, тромбоцитов и сосудистой стенки при ЭТ и ИП может приводить к более раннему развитию атеросклероза.

В проведённом нами исследовании выявляемость каротидного атеросклероза была выше у пациентов с инсультом на фоне ЭТ (60%); при этом в исследованной выборке именно у пациентов с ЭТ наблюдались обширные постинфарктные изменения корково-подкорковой локализации, указывающие на атеротромботический патогенетический подтип инсульта, тогда как в группах ИП и ПМФ более вероятно повреждение вещества головного мозга, соответствовавшее перенесённому инсульту по типу гемореологической микроокклюзии.

Согласно анализу M. Burattini и соавт., ишемический инсульт стал первым проявлением ИП в 16,2% случаев; совокупная частота цереброваскулярных осложнений достигала 5,5 на 100 человек в год, а на долю инсульта приходилось 8,8% всех смертей, связанных с ИП; основными факторами риска были возраст, мутации и тромбозы в анамнезе [17]. В проведённом нами исследовании частота инсульта в качестве первого проявления ИП составляла 30%, что может быть объяснено особенностями выборки: часть пациентов с перенесённым НМК по типу гемореологической микроокклюзии не отмечали по анамнестическим данным неврологических симптомов, и только выполненное МРТ головного мозга в рамках настоящего исследования позволило выявить постинфарктные изменения.

Инсульты, связанные с ИП, часто остаются невыявленными, отчасти из-за низкой распространённости данной нозологической формы. Ранняя диагностика может привести к более эффективному лечению (с помощью кровопускания, циторедукции и приёма низких доз ацетилсалициловой кислоты), а также способствовать снижению риска рецидивов.

Данные о распространённости инсульта на фоне ЭТ как первого проявления основного гематологического заболевания малочисленны и часто ограничиваются описанием серии клинических случаев. Так, Y. Kato и соавт. описали 10 пациентов с ЭТ и ишемическим инсультом, у 8 (80%) из них инсульт предшествовал постановке диагноза ЭТ [18]. В нашем исследовании инсульт был первым проявлением при ЭТ в 40% случаев.

M.I. Stefanou и соавт. в университете Тюбингена в 2014–2017 гг. изучали истории болезней 3318 пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, среди них отмечены 17 пациентов с МПЗ и ишемическим инсультом, из которых в 58% случаев инсульт/транзиторная ишемическая атака были первым проявлением МПЗ [19].

Такая вариабельность данных из имеющихся источников может быть объяснена особенностями набора и включения пациентов, однако, несмотря на вариативность показателей, это подчёркивает важность проблемы развития НМК, в том числе в молодом возрасте, в когорте пациентов с МПЗ.

Синус-тромбозы также описаны в литературе как первое проявление МПЗ [20]. В проведённом нами исследовании частота встречаемости тромбозов венозных синусов составляла 7% (все пациенты с ИП), однако они не предшествовали постановке гематологического диагноза.

Одним из этапов настоящего исследования была оценка агрегационных свойств эритроцитов/тромбоцитов, их связи с развитием цереброваскулярной патологии у пациентов с МПЗ, описанной нами ранее [21, 22]. Особенностью нейровизуализационной картины у пациентов гематологического профиля являются относительно высокая частота так называемых «немых» инфарктов головного мозга, помимо симптомных НМК. Несмотря на отсутствие клинической картины, перенесённые «немые» инфаркты по данным МРТ у пациентов с МПЗ имеют существенные последствия, напрямую влияющие на когнитивные функции, повышение риска развития деменции в будущем [23, 24].

Редкие варианты геморрагических НМК, описанные в настоящем исследовании, составляют предмет дискуссий и обсуждения адекватности продолжения агрессивной антиагрегантной терапии, особенно в случаях с нераспознанной резистентностью к тем или иным антитромботическим препаратам.

Маскирование под неврологические проявления (головная боль, общая слабость, преходящие геми/монопарезы конечностей, дизартрия, лёгкие координаторные нарушения, очаги ишемии мозга при МРТ-исследовании, иногда «немые» по звучанию) на фоне зарегистрированного гематологического заболевания с или без адекватной циторедуктивной терапии, а также недооценка основных характеристик МПЗ могут существенно повлиять на тактику ведения пациентов, клинические результаты и продолжительность жизни. Клиницистам, причём не только неврологам, необходимо знать о МПЗ как о факторе риска развития инсульта. Детализация гематологического и неврологического обследований может сократить число криптогенных инсультов.

Ограничения исследования. Относительным ограничением данного исследования является набор пациентов на базе одного клинического центра, что не может исключать потенциальную малую репрезентативность выборки.

Заключение

Гетерогенная группа МПЗ с устойчивыми аномальными показателями общего анализа крови является важным фактором риска развития сосудистой патологии мозга. Описанные клинико-лабораторные и нейровизуализационные паттерны цереброваскулярных заболеваний на фоне МПЗ могут явиться показаниями в алгоритме дообследования пациентов с неясными и/или криптогенными формами НМК.

About the authors

Мarine М. Tanashyan

Research Center of Neurology

Email: mtanashyan@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-5883-8119

Dr. Sci. (Med.), Professor, Corr. Member of the Russian Academy of Sciences, Deputy Director of science, Head, 1^st Neurological department, Institute of Clinical and Preventive Neurology

Russian Federation, Moscow

Polina I. Kuznetsova

Research Center of Neurology

Author for correspondence.
Email: angioneurology0@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4626-6520

Cand. Sci. (Med.), researcher associate, 1^st Neurological department, Institute of Clinical and Preventive Neurologyt

Russian Federation, Moscow

Anton A. Raskurazhev

Research Center of Neurology

Email: rasckey@live.com
ORCID iD: 0000-0003-0522-767X

Cand. Sci. (Med.), senior researcher associate, 1^st Neurological department, Institute of Clinical and Preventive Neurology

Russian Federation, Moscow

Anait L. Melikyan

National Research Center for Hematology

Email: anoblood@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2119-3775

Dr. Sci. (Med.), Head, Department of standardization of treatment methods

Russian Federation, Moscow

Irina N. Subortseva

National Research Center for Hematology

Email: soubortseva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9045-8653

Cand. Sci. (Med.), senior research associate, Department of diagnosis and treatment of hematological diseases

Russian Federation, Moscow

Аlla A. Shabalina

Research Center of Neurology

Email: ashabalina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9604-7775

Dr. Sci. (Med.), senior research associate, Head, Laboratory diagnostics department

Russian Federation, Moscow

Sofia N. Morozova

Research Center of Neurology

Email: morozova@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-9093-344X

Cand. Sci. (Med.), researcher associate, Neuroradiology

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files